癌症治疗前沿：免疫疗法及主要药物盘点

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本的庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。2018年10月19日至10月23日在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议上（ESMO2018），也公布了几种肿瘤前沿疗法的新药如PARP抑制剂及一些肿瘤免疫疗法新药研发的进展及成果，癌症以及癌症的前沿疗法及其新药引发了各方关注。

世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）近日发布的最新报告称，全世界罹患癌症的人数在“迅速增长”，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。到本世纪末，癌症将成为全球头号“杀手”，也是阻碍人类预期寿命延长的最大“拦路虎”。

癌症的治疗，最开始是传统的手术、放疗、化疗等常规手段，近百年以来，全球的科学家们一直在致力于各种抗癌疗法的研究，试图找到对抗癌症的更好疗法，随着医学的不断发展和进步，一些先进前沿的疗法如免疫疗法、靶向疗法等为癌症患者提供了新的治疗途径。

本文将给大家介绍癌症免疫疗法及其新药的进展：

免疫疗法

近年来，肿瘤免疫疗法成为肿瘤治疗研究领域的焦点和热点，今年诺贝尔生理学或医学奖所提到的就是免疫疗法中的免疫检查点阻断疗法，而目前全球瞩目在抗癌领域具有划时代意义的细胞疗法CAR-T疗法也是免疫疗法中的一种。

免疫疗法的基本概念

免疫疗法就是通过多种手段，调节、激活人体的免疫系统来治疗疾病的一类方法，治疗肿瘤是免疫疗法最主要的应用领域。

通俗地讲，人体内的肿瘤细胞一直在和自身的免疫系统周旋，免疫细胞中，有一类专门负责杀伤癌细胞的被称为T细胞，免疫疗法一是通过把肿瘤细胞的特征“告诉”免疫细胞，让免疫系统识别、杀伤它们，另外一种是阻止肿瘤细胞给免疫系统“踩刹车”，解除它们的抑制功能。

免疫检查点阻断疗法属于后一种机制，而前者的代表就是细胞疗法（如CAR-T疗法和TCR-T疗法）。

（1）免疫检查点阻断疗法

免疫检查点疗法（immune chenkpoint therapy）是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。

这种疗法中效果显著的是"cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)"以及"programmed cell death 1 (PD-1/PD-L1)"两类免疫检查点阻断剂。

CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86（B7-2）和CD80（B7-1）结合。

PD-1 全称为细胞程序性死亡受体1，是一种主要表达在T细胞上的抑制性受体，在正常生理情形下，PD-1 会通过与它的两个配体（PD-L1 / PD-L2）结合抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，进而起到保护机体免受自身免疫系统攻击的作用。PD-L1除广泛表达在T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等细胞表面上以外，在人类的多种实体瘤以及一些血液恶性肿瘤细胞表面上也有大量表达的 PD-L1 分子，肿瘤细胞可以通过这些 PD-L1分子与T细胞上的 PD-1 的结合成功逃避机体免疫系统的识别和攻击。PD-(L)1单抗可以阻断这种"肿瘤免疫逃逸机制"，恢复患者自身的免疫系统抗癌功能。

通过下图我们可以简要了解CTLA-4抗体以及PD-1/ PD-L1的作用机制：

（图片来自网络）

目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂主要有三种，按照上市时间，分别是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂，和PD-L1抑制剂，详情如下表：

目前，百时美施贵宝的欧迪沃（Opdivo）和默沙东可瑞达（Keytruda）已先后在中国上市。（相关阅读：《OK两药月销业绩惊人 一文概览国内已上市/在研单抗药物》）国内PD-1抗体产品的开发也进展迅猛，君实生物的特瑞普利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、信达生物的信迪利单抗以及百济神州替雷利珠单抗的上市申请已获CDE受理，另外基石药业、康宁杰瑞、嘉和生物、誉衡药业、复宏汉霖、丽珠、科伦、百奥泰等多家医药企业有三十多款PD-(L)1抗体处于IND或是临床开发等不同阶段。

（2）CAR-T 疗法

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，其中嵌合抗原受体(CAR)是CAR-T的核心部件，赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，这使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。

目前诺华制药的Kymriah与吉利德Kite制药的Yescarta 两款CAR-T细胞疗法产品已先后在美国和欧盟获批上市。

国内CAR-T产品的研发进展，请参见《CAR-T 技术方兴未艾，持续聚焦国内市场》一文。

除了以上重点介绍的两种疗法，免疫疗法还包括癌症疫苗、溶瘤病毒、靶向CD3的双特异性抗体（如blinatumomab）以及其他的免疫调节药物（如靶向TLR或IFNAR1）。毫不夸张的讲，肿瘤免疫治疗的确是癌症治疗领域的一场革命，已成为肿瘤治疗中不可或缺的治疗方法。我们也相信，随着科学和资本的投入，越来越多肿瘤免疫的机制会被一一探明，人们利用免疫系统治愈癌症的希望变得越来越大。