CAR-T小车何时开进实体瘤？

最近几年CAR-T在血液肿瘤进展飞速，完成了从设计、研发、到生产、销售的全部过程。随着Kymriah、Yescarta先后上市，Kite、Juno先后以百亿美元被收购，基于BCMA的多发性骨髓瘤CAR-T风起云涌，Allogen的高调上市，CAR-T似乎进入实体瘤的时机已经成熟。但实体瘤与B细胞肿瘤完全不同。

虽然CAR-T的基本概念很容易理解，但和其它抗癌疗法处境类似、肿瘤的复杂性还是在对抗中占有明显优势，CAR-T先驱Carl June把CD19 CAR-T药物的成功称作意外事件。CD19只在B细胞表达、而B细胞被清除虽然也是很严重的副作用但可以用输入免疫球蛋白基本解决，常见的细胞因子风暴也幸运地及时找到了解决办法。但即使如此K、Y两药上市一年销售总和才2.5亿美元，即使适用人群很小仍有很多患者因价格或身体条件无法使用、耐药也比较严重。新基和吉利德分别高价收购Kite、Juno显然不是为了末线ALL这样一个小市场，而是为了最终进入更大的实体瘤市场。

药源解析

CAR-T本质上是靶向细胞毒药物，所以和其它杀伤性疗法一样面临同样挑战。最根本的障碍是简单数学，99%以上肿瘤组织需要被清除而99%的正常组织需要被保留，这是个十分困难的任务。当然实体瘤肿瘤微环境的免疫抑制（包括T细胞进入、增殖、和功能抑制）、选择压力下的抗原逃逸等障碍对CAR-T选择性的要求更加严格。已经尝试过的实体瘤抗原如HER2、CAIX、CEACAM5等不是毒性太大就是疗效太轻微，从不同方面反映实体瘤CAR-T选择性欠佳的难题。 高度特异肿瘤表面特异抗原（CAR-T因没有TCR结构所以无法识别细胞内肿瘤新抗原）原则上可以有足够选择性，但这类抗原十分罕见。这样高选择性也不容易在临床前有效鉴定，安全性都需要进入临床鉴定、效率太低。关键组织有少量表达即可产生严重毒性，如果仅靠这个策略，开发风险太高、难以持续。

其它提高选择性的策略包括多抗原识别，这类似增加密码复杂程度、降低了脱肿瘤毒性几率。今年的ASH年会上贝勒医学院将公布一个靶向5个抗原的CAR-T疗法。还有一个策略是组织特异抗原诱导肿瘤抗原识别CAR表达，这样增加了组织特异性如synNotch系统。靶向递送CAR-T的纳米仪器也可能带来一定选择性，但这类技术目前还在临床前研究阶段。现在体外基因编辑技术可以通过敲除各种基因改善CAR-T药物进入肿瘤微环境、在TME生存扩增、对抗其它免疫抑制等。也可以通过表达促进T细胞增殖、功能的细胞因子或检查点抑制剂增加CAR-T火力，但这些技术对选择性帮助有限。如果选择性短时间内无法改进，现在各种分子刹车技术如Bellicum 的iMC技术可以规避一定风险。

CAR-T最终在实体瘤可持续产生利润需要疗效显着优于其它疗法、尤其是应答持久性，安全性可以达到在医院外使用水平，最终需要使用异体CAR-T。后两点也是控制成本的必要手段，这类疗法因生产、配送成本已经很高，如果不控制支持体系成本就更难以获得支付部门接受。疗效价值再高也需要在支付系统的承受范围内。解决这些技术难题显然非一日之功，除了开发上述提高选择性的各种技术之外、对CAR-T杀伤肿瘤机理的更详细研究对这个领域的长期发展更为关键，如哪些基因变异肿瘤细胞、或哪类TME对CAR-T更敏感？杀伤动力学或杀伤武器选择性是否可以通过TME特殊环境来调节？这些细节对CAR-T的持续发展很关键，如此大量投入只靠CD19和BCMA肿瘤收回成本还是比较困难。