精准医疗时代 “老药新用”大有可为

阿司匹林(Aspirin)诞生于1899年，作为医药史上三大经典药物之一，至今仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药。1971年研究者发现，阿司匹林对由体内前列腺素 (PG)引起的疾病，如小儿腹泻、偏头痛和春季结膜炎等均有治疗价值；近年来研究又发现，阿司匹林在体内具有抗血栓的作用。

西地那非(Sildenafil)最初开发是用于扩张心血管平滑肌以扩张血管，但是疗效不尽人意。同样的作用机制，其对阴茎海绵体平滑肌的舒张作用却很显著。1998年，FDA 正式批准西地那非用于勃起功能障碍即阳痿治疗。2012年全球销售额20.5亿美元。

Zidovudine(齐多夫定)，原本是一款失败的化疗药物，但是在上世纪80年代却被用来治疗HIV病毒感染，成为FDA批准的首个抗艾滋药物。

和阿司匹林、西地那非等药物一样，在过去几十年里，“老药”改变用途成为“新药”，经FDA正式批准的多达上百例。它们中有些药物在新适应症领域取得极大的成功。如表1所示。

在老药的原适应症以外开发新用途的过程就称为老药新用，当然，“老药”其实不仅限于现有已上市药物，还应该包含处于临床前或临床研究中的潜在候选物。据不完全统计，在现有的 9900种已知的药物中，排除防腐剂类、药物辅料类、植物及动物提取物类以及疫苗类药物，大约有8850种药物值得进一步筛选。

表1 一些典型的老药新用成功案例

老药新用作为一种药物开发策略，之所以越来越受到重视，笔者以为有以下两个方面的原因。

第一，缩短研发时间，降低研发成本，减少研发风险。尽管制药技术水平和人类对疾病的认知在提高，但这些进步转化为新药研发的速度远远慢于预期。据统计，一个新药从立项到上市平均需15年，研发成本约8亿美元，而成功率不足10%。即使新药能顺利通过严格评审后上市，有时还要面临意想不到的副作用风险。花费高、耗时长、成功率低的新药研发现状使得它远远不能满足现有的疾病增长态势，唯一解决的方法就是开发现有药物的新用途。由于已上市药物的药动学以及安全性资料较为详尽，新用途的开发能很快进入Ⅱ期临床评估，使得研发周期缩短至3~12年。

第二，以往的老药新用，多数是靠医生在临床上的偶然发现，随着更多新技术和新方法的应用，老药新用会逐渐告别“靠天吃饭”的尴尬处境，越发变得“有的放矢”。随着生命科学高通量技术、计算机数据分析和处理能力的迅速发展，科学家对人体各个系统的分析和认识能力达到了前所未有的高精度。多组学的研究，尤其是基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢组以及生物信息学的迅猛发展，使得我们可以更为精细、更为系统地揭示不同疾病的分子机制。

图1 老药新用将会采用更多“黑科技”

精准医疗时代，老药新用的研发首先要构建已获批准的药物库，利用高通量的筛选技术平台大规模地筛查潜在的药靶，筛查到药物潜在的新用途后，再经过科学验证，并通过各期临床试验，完成市场前景和知识产权等多方面的评估，最后重新获得药品监管部门的批准，进入新的市场。

Butte实验室利用生物信息学技术，对公共数据库中已有的各种疾病及各种药物处理细胞后的基因表达谱数据进行分析，通过比较和配对疾病与药物基因的表达谱，结合实验验证，结果发现治疗溃疡的药物西咪替丁(Cimetidine)可以抑制肺腺癌，而抗癫痫药托吡酯(Topiramate)能明显缓解炎性肠道疾病。

新分子靶标的确认为老药新用提供了生物学依据。白介素在免疫调节和炎症反应中发挥重要作用，抑制各种白介素可以抑制免疫应答，缓解炎症，治疗类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病、哮喘等与免疫、炎症相关的一系列疾病。托珠单抗(Actemra)是一种白介素-6受体阻断剂，曾于2010年获美国FDA批准用于治疗患中度至重度活动性风湿性关节炎的成年患者。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。吉非替尼(Gefitinib) 是一种选择性 EGFR酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。研究发现吉非替尼同样也可以用于晚期结直肠癌的治疗。

利用组学技术，结合生物信息学分析手段，可以从整体、动态水平上全方位地解析疾病的发生以及药物作用的生理机制，这些机制的阐明对于老药新用途的开发以及老药的联合使用无疑会起到重要的推动作用。如在糖尿病这种复杂的疾病治疗中，联合使用二甲双胍和PPARγ拮抗剂罗格列酮(Rosiglitazone) 可以显著增加胰岛素的敏感性。

那些已在临床上应用的药物，其物化参数、药代和安全性数据都已比较齐备，新用途的开发可以大大节约研发周期和成本，因此老药新用被认为是药物开发中最快捷、最有效的策略之一。组学技术的长足发展，为老药新用的开发“插上了翅膀”。

老药新用这一策略是对传统新药开发工作的有益补充，给那些沉寂的老药和濒临失败的新药带来些许希望。当然，老药新用也面临着一些障碍，比如，专利风险、行政监管风险、研发局限性等问题，这些问题需要在药物开发之前进行通盘考虑。