科学家发现有望治疗恶性癌症的新药物靶点

近日，来自美国达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute) 的科学家们通过研究发现了两种恶性癌症的新型药物靶点，未来有望开发出新型疗法来治疗滑膜肉瘤和恶性杆状肿瘤，相关研究成果刊登于国际杂志Nature Cell Biology上。

研究者表示，这两种癌症依赖于一种名为ncBAF的新型分子机器，ncBAF在调节基因活性上扮演着关键角色，其由多种特异性的蛋白质亚单位组成，生物性或化学性地失活ncBAF的组分或能特异性地损伤滑膜肉瘤和恶性杆状肿瘤癌细胞系的增殖。Cigall Kadoch博士说道，这是我们在针对顽固侵袭性癌症治疗上取得的重要研究成果，本文研究中我们鉴别出了一种新型的癌症特异性靶点，未来有望利用其开发新型的抗癌疗法。

滑膜肉瘤是一种罕见的软组织癌症，年轻人为高发人群，恶性杆状肿瘤也是一种非常罕见的肿瘤，其通常好发于2岁以下的儿童，这两种癌症均为影响患者的大脑、肾脏和其它机体器官。最近研究人员通过研究在癌症的发生和维持上发现了一种名为染色质重塑复合体的分子机器，这些复合体就是一类蛋白簇结构，其能改变DNA被包装的方式，从而帮助调节基因的开关，每一种复合体都是由多种蛋白质亚单位组成。

这项研究中，研究人员重点对SWI/SNF家族复合体进行了研究，该家族包含三种类型的复合体，即cBAF、PBAF和ncBAF，两周以前研究人员刚刚在Cell杂志上发表文章首次报道了这些复合体的装配顺序即模块化组织，更重要的是，这些染色质重塑装置能够“旅行”到细胞DNA基因组的多个位点，并且调节基因的表达，从而在多个时间点产生细胞所需的关键蛋白质；据估计，20%的人类癌症都与编码染色质重塑复合体亚单位的基因突变有关，而这些基因突变会导致基因表达的破坏，从而诱发肿瘤。

当前研究中，研究人员发现，ncBAF复合体与其它两种复合体在多种方式上表现不同，包括在基因组上作用的区域等，此外，由于ncBAF复合体含有两个亚蛋白：BRD9和GLTSCR1，这两个亚单位并不是其它复合体的组分，同时该ncBAF复合体也缺少其它复合体所拥有的亚单位。研究者指出，ncBAF的功能对于滑膜肉瘤和恶性杆状肿瘤维持细胞分裂和生长必不可少，由于其对于这些癌症的重要性，因此ncBAF常被称为“合成性的致死目标”（synthetic lethal target），也就是说，干扰ncBAF的功能或许是治疗相关肿瘤的可靠方法。

如今研究者Kadoch及其同事非常感兴趣研究ncBAF复合体中的亚单位BRD9的功能，因为目前有小型的分子探针能阻断BRD9的活性，而且研究者也能够设计名为蛋白降解器的实验性制剂来从细胞中消除BRD9。最后研究者Kadoch说道，未来我们希望能通过更深入的研究早日进行临床试验来开发治疗上述两种癌症的新型靶向性疗法。

相关论文：

Brittany C. Michel, Andrew R. D’Avino, Seth H. Cassel, et al. A non-canonical SWI/SNF complex is a synthetic lethal target in cancers driven by BAF complex perturbation. Nature Cell Biology (2018) doi:10.1038/s41556-018-0221-1

Mashtalir N, D'Avino AR, Michel BC, et al. Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes. Cell. 2018 Oct 18. pii: S0092-8674(18)31244-3. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.032