Science子刊：帕金森治疗新策略 有望2022年临床试验

帕金森（PD）是一种发病率仅次于阿尔兹海默症的神经衰退性疾病，是威胁中老年人健康和生命的“第三杀手”。近日，《Science Translational Medicine》期刊发表一项最新研究揭示了一种小分子，有望阻止PD进展。

帕金森患者大脑中的免疫细胞会表达NLRP3炎性小体（inflammasome，绿色）。（图片来源：昆士兰大学）

帕金森作为全球第二大常见的神经衰退性疾病，影响着约2%的60岁以上人群。这一疾病的特征是大脑黑质区域中多巴胺能神经元的变性死亡、慢性神经炎症、线粒体功能障碍以及由α-突触核蛋白错误折叠形成的路易小体的过度累积。

发表于《Science Translational Medicine》期刊的这一最新研究由昆士兰大学的科学家们完成。他们以PD小鼠为模型证实，α-突触核蛋白累积会促进大脑小胶质细胞发生炎症反应。而口服抗炎药可以改善小鼠的运动机能，减缓神经炎症、损伤以及α-突触核蛋白累积。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aah4066

01.免疫系统过度活跃

虽然目前的治疗方案可以改变患者的症状，但是并没有解决疾病本身。“PD的现有疗法，包括左旋多巴制剂和深部脑刺激，可以控制症状，但是对病理却几乎没有影响。” 团队负责人、Trent Woodruff副教授表示道。

在帕金森早期，患者的大脑中小胶质细胞中会发生慢性炎症。在最新研究中，Trent Woodruff团队发现，NLRP3炎性小体在患者大脑中表达上调，特别是多巴胺能细胞丧失部位。慢性NLRP3激活可能是驱动PD病理学和多巴胺能神经变性的关键机制。

02.小分子抑制剂

不同于传统的治疗策略，即阻止有毒蛋白的累积，Trent Woodruff团队试图采用一种替代疗法——专注于大脑中的小胶质细胞（负责清除大脑中的有毒蛋白）。对于帕金森这类神经性疾病而言，免疫系统可能会过度活跃，进而引发炎症和大脑损伤。

研究人员选择了小分子抑制剂MCC950（最初称为CP-465773，一种含磺酰脲的化合物，是IL-1β翻译后修饰过程的抑制剂），用于检测阻断NLRP3活化的效果。他们以小鼠为模型证实，每天口服一次MCC950可以阻断大脑中小胶质细胞炎症小体NLRP3的激活，阻止脑细胞的损失，从而显著改善运动功能。

“MCC950可以阻断NLRP3激活，能够有效‘冷却大脑’，降低小胶质细胞炎症活动，让神经元正常运作。我们的研究结果表明，NLRP3炎症小体在在啮齿动物的PD样病理学中发挥关键作用，有望作为一种可行的治疗靶点，可减轻神经毒性α-突触核蛋白累积和多巴胺能神经元损伤。”研究人员解释道。

他们计划改良这一候选药物，并希望在2020年开展临床试验。“MCC950对中枢神经系统抑制NLRP3的效力和特异性，结合其长期给药后的神经保护功效和安全性，使其成为潜在的候选药物。” Trent Woodruff解释道。

参考资料：

1）Parkinson’s Disease Drug That Cools “Brains on Fire” Could Enter Human Trials in 2020

2）Inflammasome inhibition prevents α-synuclein pathology and dopaminergic neurodegeneration in mice