自然子刊: “合成致死”新靶点有望治疗罕见癌症

近日，美国丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人员在滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤这两种难以治疗的罕见癌症中发现了共同的分子机制，它们都依赖于ncBAF这种“分子机器”，它是由几种独特的蛋白质亚基组成的复合物，在调节基因活性方面发挥着独特的作用。如果破坏ncBAF成分，就能抑制癌细胞系的增殖。这个发现有望为靶向药物治疗提供途径。论文发表在《自然》子刊《Nature Cell Biology》上。

滑膜肉瘤是一种罕见的软组织癌，通常发于年轻人，其特征是X染色体和18号染色体易位，目前其细胞起源仍然未知。恶性横纹肌样瘤也是种罕见癌症，但非常具有侵袭性，通常发作于2岁以下的儿童，可以影响患者的大脑、肾脏和其他器官。

丹娜法伯研究所的Cigall Kadoch博士团队发现，有一种特殊的“分子机器”可能含有治疗这两种癌症的潜在药物靶点。这些“分子机器”是一类染色质重塑复合物（chromatin remodeling complexes），它们由许多蛋白质亚基组成，能重塑细胞中DNA的包装方式，籍此协助调节哪些基因被打开和关闭，犹如基因的“交通管制系统”。

Kadoch博士的课题组主要专注于一类被称为“SWI/SNF家族”的染色质重塑复合物。该家族包含三种复合物类型：cBAF，PBAF和ncBAF。不久前，Kadoch研究组首次报告了这些复合物的组装顺序和模块化组织结构。这些染色质重塑复合物能移动到细胞内基因组的不同位置，并调节哪些基因被开启，以及在何时被开启，来产生细胞在不同时间所需的蛋白质。

▲BAF和PBAF复合物与癌症的关系（图片来源：Kadoch博士实验室官网）

在这项研究中，研究者发现ncBAF复合物与其它两种复合物（cBAF和PBAF）有多项不同，包括它在基因组上的作用，包含有独特的亚基（BRD9和GLTSCR1），并且ncBAF缺少在其它复合物中发现的亚基。最有趣的是，研究者发现滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤尤其需要ncBAF功能来维持其细胞分裂和生长。由于这些癌症在cBAF复合体上出现的基因突变扰乱的cBAF的功能，导致肿瘤细胞的生长对ncBAF产生依赖性，因此ncBAF被研究者称为“合成致死靶点”，破坏ncBAF能够杀伤这些肿瘤，而正常细胞因为cBAF复合体功能正常而不会受到影响。

令人激动的是，目前已有手段可以破坏ncBAF的功能。Kadoch课题组对ncBAF复合物的BRD9亚基尤其感兴趣，因为现有小分子探针可以阻断BRD9活性。同时，还有种被称为“蛋白质降解剂（protein degraders）”的在研化合物有潜力消除细胞中的BRD9。它们需要在进一步的临床研究中进行评估。

▲Cigall Kadoch博士（图片来源：Kadoch博士实验室官网）

Cigall Kadoch博士评价说：“这些发现确定了新的癌症特异性靶点，这些靶点也可以扩展到其他癌症类型。” 据估计，有20％的人类癌症都与编码染色质重塑复合物亚基的基因突变有关，这些突变导致基因表达失调和肿瘤发展。因此，这项发现可能还具有更广阔的应用。

参考资料

1. Dana-Farber scientists find new drug targets in aggressive cancers, retrieved November 7, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/dci-dsf110518.php

2. Dana-Farber team identifies new ‘gene traffic control’ targets in two rare, aggressive cancers, retrieved November 7, 2018, from https://endpts.com/dana-farber-team-identifies-new-gene-traffic-control-targets-in-two-rare-aggressive-cancers/