抑制谷氨酰胺代谢 可改善CAT-T细胞免疫疗法疗效

美国范德堡大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事们之前已证实细胞燃料葡萄糖在促进炎症和清除病原体的T细胞的活化和功能中起着重要的作用。

在一项新的研究中，Rathmell团队将他们的注意力转向另一种主要的燃料：谷氨酰胺。他们证实谷氨酰胺会启动一种代谢信号通路，这种通道促进一些T细胞发挥功能，并且抑制其他的T细胞发挥功能。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.001。

这些研究人员原本期待抑制谷氨酰胺代谢就像阻断葡萄糖代谢那样阻止T细胞的活化和功能。他们使用一种药物抑制谷氨酰胺代谢第一步中的谷氨酰胺酶（glutaminase）。他们还研究了谷氨酰胺酶编码基因遭到靶向剔除的小鼠。他们吃惊地发现在这些小鼠中，某些T细胞---即那些介导抗病毒反应和抗癌反应的T细胞---在谷氨酰胺酶活性缺乏的情形下表现得更好。其他的参与炎性疾病和自身免疫疾病的T细胞表现得比较差。

Rathmell说，这些研究结果与之前的针对癌细胞中谷氨酰胺代谢的研究相吻合。Rathmell说，“这种抑制谷氨酰胺酶的化合物在某种肿瘤中有效，在其他肿瘤中不起作用。这项研究发现的结果是对T细胞也是这样的：一些T细胞需要这种通路，一些T细胞不需要这种通路。如果我们阻断这种通路，引发自身免疫反应的T细胞表现不佳，但是具有抗癌作用的T细胞表现得更好。”

这些研究人员在过敏性哮喘、炎症性肠病和慢性移植物抗宿主病的小鼠模型中证实了清除谷氨酰胺酶活性可阻止炎症和疾病产生。这种谷氨酰胺酶抑制剂具有显著的安全性，有望改变用途用于潜在地治疗一系列炎性疾病和自身免疫疾病。

为了研究抑制谷氨酰胺酶对介导抗癌反应的T细胞的影响，这些研究人员在接受CAR（嵌合抗原受体）T细胞（CAR-T细胞）免疫疗法的小鼠模型中使用这种谷氨酰胺酶抑制剂。 CAR-T细胞是经过基因改造后特异性地识别癌细胞的T细胞，具有癌症杀伤能力。在这种小鼠模型中，他们发现接受这种谷氨酰胺酶抑制剂治疗能够增强CAR-T细胞的功能，但是这种增强的功能在一段时候后会丢失。较短地接触这种谷氨酰胺酶抑制剂可改善CAR-T细胞的功能，而且CAR-T细胞能够持续存在更长的时间。

Rathmell说，这些研究结果对当前的谷氨酰胺酶抑制剂与称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物联用的临床试验产生重大的影响。

这些研究人员还探究了由谷氨酰胺酶抑制引起的机制变化，并证实谷氨酰胺代谢途径---通常被认为仅产生能量---与细胞信号转导和基因表达紧密结合在一起。

Rathmell说，“通过改变这种代谢酶，我们影响了一种直接改变染色质/基因可访问性和基因表达的下游代谢物。作为一种概念，代谢通路就是信号通路的观点是相对较新的。”

参考资料：

Marc O. Johnson, Melissa M. Wolf, Matthew Z. Madden et al. Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism. Cell, Published Online: 01 November 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.10.001.