令人意外！隐性基因仅导致大约5%的发育障碍病例

在“解密发育障碍（Deciphering Developmental Disorders, DDD）”研究中，英国和爱尔兰的研究人员发现在英伦三岛中，仅一小部分罕见的未确诊的发育障碍是由隐性基因引起的。他们估计仅5％的患者遗传了父母双方的致病性基因突变，这比之前想象的要少得多。

这将指导研究，并可能更好地了解未来怀孕的风险。他们还揭示出两种新的隐性遗传疾病，这能够让临床医生对涉及的家庭进行诊断，并且在未来有助于让家庭了解这些遗传疾病。相关研究结果于2018年11月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Quantifying the contribution of recessive coding variation to developmental disorders”。

每年都有成千上万的婴儿出生，他们的遗传组成存在的差异让他们无法正常地发育。这些儿童中的大多数患有智力残疾，而且他们中的很多人还有其他问题，如癫痫发作、自闭症和心脏缺陷。这项DDD研究旨在为患有迄今尚未知的发育障碍的儿童寻找诊断方法，并了解这些疾病的原因。

之前的研究已估计，这项DDD研究中有多达一半的患者因新突变而存在发育障碍，这些新突变仅存在于父母一方的生殖细胞（精子或卵子）中，而不是存在于父母另一方的生殖细胞中。然而，目前尚不清楚有多少其他发育障碍是由隐性基因引起的---患者需要遗传父母同一个基因的致病性基因变体才能引起发育障碍。

作为这项DDD研究的一部分，这些研究人员与临床医生合作，对大约5500名患有这些罕见发育障碍的患者的基因进行了测序。他们构建出一种分析这些数据的新方法，以便鉴定出已知的或迄今尚未发现的基因中的隐性原因。令人吃惊的是，他们发现隐性突变仅能解释一小部分发育障碍。

论文第一作者、英国威康基金会桑格研究所的Hilary Martin博士说，“这项研究是首次对一部分患上因隐性原因引起的罕见发育障碍的患者进行无偏估计。我们发现在我们的研究中，仅大约5％的患者患有由隐性基因导致的发育障碍，这远低于预期，这意味着很可能还存在着其他的我们尚未了解的机制。我们的研究结果最终还可能为未确诊的想要再生一个孩子的家庭提供更好的个性化风险预测。”

不同类型的遗传原因给未来的孩子带来了不同的风险，因此了解遗传病因是关键。携带新突变的家庭再生一个孩子仅有非常低的风险患上发育障碍。相反，携带隐性突变的父母生下的每个孩子有25%的几率遗传一个基因的两个致病性的拷贝而患上发育障碍。

这项研究鉴定出两个新的导致发育障碍的隐性基因。由这一发现所产生的新型诊断方法将为所涉及的家庭鉴定出遗传病因，并且有助于临床医生了解这些发育障碍并且在任何新的患者中鉴定它们。

这些研究人员发现，新突变和隐性基因一起仅解释了这项研究中的大约55％的患者，这意味着将近一半病例的发病机制仍然是未知的。

相关论文：

Hilary C. Martin1,*, Wendy D. Jones1,2, Rebecca McIntyre et al. Quantifying the contribution of recessive coding variation to developmental disorders. Science, Published Online: 08 Nov 2018, doi:10.1126/science.aar6731.