《自然医学》：免疫疗法对胖子更有效？

从2016年的魏则西事件到2018年的诺贝尔奖，免疫疗法在最近几年里可谓是热点不断。抛开荣誉不谈，免疫疗法实实在在改变了人类对癌症的治疗格局。随着Opdivo与Keytruda两款重磅免疫疗法在中国的获批上市，中国老百姓也能在家门口用上全球领先的创新抗癌药。

免疫疗法是怎么回事呢？简单来讲，癌细胞表面带有某些能抑制免疫系统的分子。它们会麻痹免疫T细胞，使免疫系统无法对癌症展开攻击。现在最为人所知的抗PD-1/PD-L1免疫疗法，则能擦亮T细胞的“双眼”，让它们不被癌细胞所麻痹。保持活性的免疫系统就能对癌症展开持续攻击，抗击病魔。

尽管取得了举世瞩目的成绩，但免疫疗法也有自己的局限。对于部分患者来说，免疫疗法简直可以被叫做“神药”。一旦见效，他们的癌症可以得到极大程度的改善，甚至十年无癌，等同于治愈。但对大部分的患者而言，免疫疗法并不起效。这也让科学家们推测，人体里还有其他抑制免疫系统的机制。

▲本文的第一作者Zimin Wang（正中坐着）（图片来源：William Murph教授实验室官网）

而肥胖就是潜在影响免疫系统的因素之一。人们发现肥胖是许多癌症的风险因子，与肿瘤快速生长有关，也会促进癌症复发。科学家们推断，这可能是因为胖子体内的免疫系统出现了问题。

但在一些临床试验中，科学家们又观察到了截然相反的结果。照理说，既然胖子的免疫系统较差，免疫疗法应该调动不起它们的抗癌积极性。但患者的数据却表明，胖子在接受免疫疗法的治疗后，预后反而更好。

这个充满矛盾的结果让科学家们百思不得其解，也促进了加州大学戴维斯分校（UC Davis）William Murph教授与Arta Monjazeb教授团队去深入探索这个怪现象背后的原因。

▲肥胖小鼠（红线）的肿瘤体积增长更快（图片来源：参考资料[1]）

首先，科学家们确认了先前的观察结果。在包括人类在内的多种动物里，他们发现肥胖的确会导致T细胞功能失常，促进肿瘤生长。“在肥胖动物中，癌症生长得更快。因为这些肿瘤能获得更多营养，而且免疫系统也会被抑制。” William Murph教授说道。

但在小鼠模型里，科学家们也清楚地观察到，抑制PD-1/PD-L1通路的药物，能够显著延长肥胖小鼠的生命。换句话说，免疫疗法对肥胖小鼠更有效。这一现象也在人类患者中得到了重复。在一项有251名黑色素瘤患者参与的研究里，相对其他患者，肥胖患者也取得了明显的病情改善。

▲肥胖患者在无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）上的数据也更好（图片来源：参考资料[1]）

面对这个现象，科学家们做了一个合理的解释。我们知道肥胖算是一种疾病，它会在身体里引起各种炎症。为了避免免疫系统过度活跃，身体会通过PD-1这种抑制免疫系统的分子去控制T细胞的功能。这给了癌细胞可乘之机，也能回答为啥肥胖会促进癌症生长。

但这恰好也向免疫疗法暴露了自己的弱点。PD-1越多，免疫疗法能够施展拳脚的空间就越大，产生的抗癌效果也就越好。

综合来看，这些研究结果表明肥胖就像是一把双刃剑，一方面会诱导癌症，另一方面又会提高抗癌免疫疗法的效果。但正如研究人员们所言，我们并不是表彰肥胖对于抗癌的益处，而是希望以此为契机，加深人们对免疫系统的了解。

参考资料：

[1] Ziming Wang et al., (2018), Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade, Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0221-5

[2] Obesity both feeds tumors and helps immunotherapy kill cancer, Retrieved November 13, 2018, from https://medicalxpress.com/news/2018-11-obesity-tumors-immunotherapy-cancer.html