Cell发布新一代癌症免疫疗法：新型CRISPR系统扩展免疫抗癌作用

免疫疗法可以治愈一些癌症，科学家们希望除了能开发提高免疫系统抗癌能力的药物以外，还可以操纵患者自身免疫细胞，将它们变成抑癌的军队。但癌症有躲避攻击的技巧，要提高免疫细胞治疗的效果并不容易。

来自加州大学旧金山分校的研究人员设计了一种名为SLICE的基于CRISPR的新系统，这一系统能帮助科学家快速评估“原发性”免疫细胞中每一个基因的功能（这些细胞直接来自患者）。这将为研究人员提供了一个强大的工具，可以确定如何最好地设计免疫细胞，对抗癌症和其他一系列疾病。

这一研究成果公布在11月15日出版的Cell杂志上。

文章的通讯作者之一，加州大学旧金山分校的免疫学家Alex Marson医学博士说，“SLICE能帮助我们进行全基因组筛选，了解我们在基因组中突变的每个基因，看看哪些基因对我们感兴趣的细胞行为影响最大。我们在每个细胞中一次更换一个基因，看看哪个变化导致细胞去做我们想做的事情。SLICE是搜索引擎，能指导我们重新编程，生成最有效的新一代细胞疗法。”

发现阻止抑癌免疫活动的基因

在最新研究中，研究人员分析了是否可以使用SLICE来识别使T细胞（一种常见免疫细胞）更有效复制的基因。这对于癌症免疫疗法尤为重要，因为癌症免疫疗法采用人工刺激和工程改造的T细胞来杀死癌症。

到目前为止，这些疗法仅对某些恶性肿瘤有效，但科学家认为，鉴定促进T细胞增殖的基因可以使癌症免疫疗法适用于更广泛的患者。

利用SLICE，研究人员能够识别促进T细胞复制的基因，以及其他抑制T细胞复制的基因。虽然其中一些基因之前已通过其他方法发现了，不过许多基因都是全新的，这表明SLICE可以揭示其他方法未能捕获的关键增殖调节因子。

在确定这些基因后，研究人员从多个人类供体中获得原代T细胞，并删除了已发现抑制复制的基因。当这些CRISPR修饰T细胞在癌症存在下进行培养时，它们表现出显著改善的癌症杀伤能力，这表明科学家可以编辑SLICE鉴定的基因，并将普通T细胞转变为有效的潜在疗法。

魔高一尺，道高一丈

但癌症有自己的伎俩。癌症免疫疗法经常失败，是因为肿瘤在所谓的微环境中茁壮成长，这些微环境充满了抑制免疫活性并阻止T细胞实现其完全杀癌潜力的化合物。

“T细胞似乎在肿瘤微环境中变得‘受抑制'，”加州大学旧金山分校健康肿瘤学家Julia Carnevale博士说，“我们想知道SLICE是否可以帮助我们找到一种方法来帮助T细胞克服这种抑制作用。”

结果他们发现，SLICE确实可用于激活受抑制的T细胞。利用SLICE，研究人员确定了腺苷（一种在肿瘤微环境中发现的免疫抑制剂）靶向的基因，并发现删除这些基因可使T细胞增殖，即使在腺苷存在下也是如此。

“SLICE作为一个灵活的平台，可以让科学家模拟免疫细胞和肿瘤微环境之间的相互作用。我们已经证明SLICE可以帮助研究人员识别帮助免疫细胞逃脱它们在这些微环境中遇到的免疫抑制力的基因。”

SLICE是新一代免疫细胞治疗的搜索引擎

SLICE是在Marson实验室的最新发现之上建立起来的。在2018年7月，Marson实验室的研究人员在Nature上报道了，他们可以使用电穿孔将基于CRISPR的基因编辑单元传递到免疫细胞中，这种技术可以让细胞从细胞外吸收分子。

SLICE采用混合方法，结合Marson实验室电穿孔方法，以及使用病毒传递CRISPR系统组件的更常规方法。一旦SLICE识别出基因组靶标，基于电穿孔的CRISPR方法可用于重新设计这些靶标并重新编程免疫细胞，从而提高其治疗能力。

目前的其它方法，如RNA干扰（RNAi）和其它少数基于CRISPR的方法，存在使用局限性：通常无法捕获研究人员最感兴趣的真实生物学的细胞系。此外，SLICE还可用于查询不编码蛋白质的基因组区域——这是超越RNAi的一项重大进步。

但最重要的是，SLICE的潜在应用并不局限于新论文中描述的内容，Marson说，“考虑到这种方法的灵活性，SLICE未来可能有一天会帮助科学家创造具有新型抗病特性的个性化免疫细胞。”