Nature子刊：筛选激酶复合物文库 发现新型Wnt抑制剂

大肠癌是导致癌症死亡的主要原因，每年导致全球约700000人死亡。超过90%的大肠癌在Wnt信号组件基因中携带体细胞突变，如腺瘤结肠息肉（APC）抑癌基因，从而导致Wnt信号的组成性激活。这反过来又造成CSCs的产生，它们通常可对常规化疗产生耐药性。因此，阻断Wnt信号的治疗药物，有可能根除癌症干细胞，并治愈疾病。然而，尽管有丰富的资料数据，并对相关研究和研发有大量投资，但目前却没有Wnt抑制药物被纳入临床实践。

来自NCC，日本理化学研究所等处的研究人员发表了题为“TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness”的文章，开发了一个新的小分子Wnt抑制剂，命名为NCB-0846。Wnt信号是癌症干细胞（CSC）发展的一条关键的通路。该抑制剂可为药物难治性大肠癌患者，提供一种新的治疗方案。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志上。

之前，这一研究组成员研究了T细胞因子4（TCF4）和β-catenin转录复合物的组件，并将Traf2-和Nck-相互作用蛋白激酶（TNIK）确定为TCF4/β-连环蛋白复合物的一个重要调控元件。TNIK在通路的最下游部分调节着Wnt信号，据预计，即使在携带APC基因突变的大肠癌细胞中，其药理抑制也能阻断这个信号。

在此基础上，他们筛选了一个激酶复合物文库，随后进行了先导物优化，从而导致了NCB-0846的发现，它可以抑制IC50值为21纳米的TNIK的激酶活性。RIKEN CLST研究人员进行的X射线晶体结构分析发现，NCB-0846可结合一个无效构象的TNIK，这对于Wnt抑制可能是必不可少的。

NCB-0846是口服给药，可抑制患者来源的大肠癌异种移植物的生长。NCB-0846可抑制大肠癌细胞的各种CSC活性，以及它们的CSC标志物的表达。

NCC研究院化疗和临床研究部主任Tesshi Yamada博士说：“NCB-0846这些有前途的临床前数据让我们很受鼓舞，特别是考虑到目前靶定这条途径的困难，我们希望不久在NCC医院进行临床试验。”NCB-0846目前处于临床前发展阶段，旨在研究性新药（IND）申报。