Nat Med：抑制剂药物联合使用可破坏能量代谢靶向白血病干细胞

急性髓系白血病的发生是患者体内的多能干细胞发生突变的一类疾病，是造血系统的克隆性恶性疾病，也是成人中最常见的急性白血病。众多研究已经证明白血病干细胞促进了急性髓系白血病的发生和进展，并且与病人更差的临床结果存在量化关系，病人在接受了传统化疗治疗后如果体内仍然存在白血病干细胞，最终或可导致疾病复发。

最近来自美国科罗拉多大学医学院的研究人员发现两种药物联合使用可以有效治疗急性髓系白血病，并对其中的机制进行了深入研究。相关结果发表在国际学术期刊Nature Medicine上。

在这项研究中，研究人员发现患急性髓系白血病的老年病人在接受BCL-2抑制剂venetoclax与DNMT抑制剂azacitidine的联合治疗后病情得到深度且持续的缓解，效果优于传统的治疗药物。研究人员提出这些令人感到充满希望的临床结果是由于这两种药物的联合使用靶向了白血病干细胞。

他们对接受联合治疗的病人体内的白血病干细胞进行分析，发现细胞的TCA循环受到破坏，α-酮戊二酸水平下降而琥珀酸的水平增加，这表明抑制了电子传递链复合体II。体外模型证实通过降低琥珀酸脱氢酶的谷胱甘肽化修饰（glutathionylation）也可以抑制复合体II。这些代谢过程的干扰抑制了氧化磷酸化过程，并且有效且特异性地作用于白血病干细胞。

总得来说，这些结果首次发现破坏促进能量代谢的代谢机制可以为长久以来无法获得有效治疗的急性髓系白血病病人带来好的临床结果。

原始出处：

Daniel A. Pollyea, et al. Venetoclax with azacitidine disrupts energy metabolism and targets leukemia stem cells in patients with acute myeloid leukemia. Nature Medicine (2018), doi: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0233-1