无间道：正常组织肿瘤相关基因变异

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这一期的《科学》杂志发表一篇牛津和剑桥大学科学家合作有关正常食道上皮细胞基因变异的研究（Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age， DOI: 10.1126/science.aau3879）。作者用超深度基因测序技术分析了9位20-75岁器官捐献者的844份食道上皮细胞样品，主要分析74种常见肿瘤相关基因的变异情况。结果发现这些没有任何癌变迹象的正常细胞也有大量肿瘤驱动基因变异。

这个研究分析了17平方厘米组织、共发现8919个突变（仅限于74个基因），随年龄不同每个细胞可有数百到两千变异点。这些变异基本来自固有突变（即每次细胞分裂的约亿分之一突变率）、而且与年龄正相关。其中14种基因的变异有生存优势，以NOTCH1 和TP53 突变最为常见，高龄供体分别有80% 和37% 的细胞存在这两类突变。更意外的是NOTCH1变异细胞在正常食道组织比食管癌还常见几倍、令人三观颠倒。

药源解析

人从受精卵十个月变成可以独立生存的个体必须有一个允许细胞高速分裂的机制，当然和高速飞行一样也必须有一个严密的控制系统。这两套系统的关键组分如果失灵就可能造成一定不良后果，不仅是肿瘤、其它疾病也可能发生。DNA复制本质是个化学反应，受热力学规律的限制不可能100%准确，所以所有基因都会随年龄增长而积累变异。以前受技术限制无法有效研究正常组织的变异情况，主要是变异细胞太少、克隆太小。

研究比较多的是皮肤，因每天受紫外线袭击所以正常皮肤细胞也变异率很高。以前研究显示中年人有25%皮肤细胞有肿瘤驱动基因变异，但因为皮肤的特殊性所以这个比例可能不能反映其它组织的情况。食道与皮肤结构类似，都有一定比例癌变，所以是个理想对照。这个研究显示按单个细胞算正常食道细胞突变率是曝光皮肤的1/10，与小肠、直肠、肝脏的干细胞变异率接近。但是组织内变异细胞数目和克隆规模却超过皮肤，说明食道细胞内部这些肿瘤驱动基因变异更容易获得增长优势。作者发现有14个基因的3915种变异获得增长优势，其中有11个是已知食管癌驱动基因。

正常食道突变率最高的5个基因也是光照皮肤的最常见突变基因，以NOTCH1和P53最常见。25-41%的食道细胞有NOTCH1突变，作者共发现2055个编码突变。年纪较大的六位供者变异更多，其中五位有30-80%正常细胞有这个突变。这比食管癌平均10%细胞有这个突变的比例还高好几倍。这似乎说明虽然NOTCH突变获得增长优势，但并不是最佳癌变候选克隆。这和突变率第二的p53正相反，正常组织p53突变细胞远低于食管癌中p53突变细胞数量（>90%食管癌有这个突变）。

这个研究提出一系列重要问题。为什么这么多肿瘤相关、甚至肿瘤驱动基因变异但肿瘤却没有发生？这些所谓肿瘤驱动基因是真正决策者还只是前台执行的操盘手？一个解释是这些富含变异基因的正常组织虽然违规但尚未犯法，正常食道组织的总变异负担只是很多食道癌的1/10、基因组也相对稳定。为什么有些肿瘤驱动基因如NOTCH1单独变异反而不利于肿瘤生成？难道NOTCH1是打入肿瘤内部的自己人？衰老蓄积增长优势突变已经在多种组织中证实，这和肿瘤有何本质区别？肿瘤相关基因突变是对衰老的主动适应还仅仅是被动后果？不仅是对于变异克隆，对于整个机体来说部分肿瘤相关基因突变与整个基因组同步随机变异比较是否能成为生存优势？反过来说，抑制某些肿瘤驱动基因是否反而会促进肿瘤生长？到底什么才是肿瘤真正的hallmark？