发现肺癌耐药新机制！现有药物组合为患者带来希望

靶向疗法给许多肺癌患者带来了临床益处。但对于部分患者而言，虽然一开始会出现靶向疗法带来的缓解，但随着治疗进展，肿瘤会变得耐药。近日，来自美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究者发现了一种让肺癌产生获得性耐药的机制，并据此设计出了新的组合疗法。这种疗法在临床前研究中展现出了良好的抗癌效果，有望给晚期肺癌患者带来新的希望。相关论文发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。

肺癌是全球癌症致死的主要原因之一，某些肺癌的特征在于名为EGFR的蛋白质发生突变。EGFR是一种促进细胞生长和分裂的生长因子受体蛋白，它好比是细胞信号途径上的开关，告诉细胞何时适合生长和分裂（开），何时停止增殖（关）。在健康状态下，EGFR开关受生长因子紧密调控，但肺癌中发现的EGFR突变形式则长期处于“开”的状态，这会导致异常细胞增殖，并将健康组织转化为癌症。

因为EGFR在肺癌发展中的驱动作用，多种治疗肺癌的靶向药都试图通过抑制突变EGFR活性来抗癌。现已有多种针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）上市，第一代包括易瑞沙（gefitinib）和特罗凯（erlotinib）等，第二代则有达克替尼（dacomitinib）等。这些药物能为许多患者带来临床益处，但不幸的是，几乎所有最初受益于TKI治疗的患者都会发展成获得性耐药，病情出现进展。其中约一半的患者具有EGFR T790M突变。第三代TKI就注重针对EGFR T790M突变来调节，比如阿斯利康（AstraZeneca）的小分子靶向药Tagrisso (osimertinib)，就是目前在美国首个且唯一获批用于治疗EGFR T790M突变肺癌的药物。尽管已有连续三代日益强效的靶向疗法，疗效却难以持久，患者会出现长达18个月的缓解，然后肿瘤复发，不但具有耐药性，还比以往更具侵略性。

发生耐药性的原因之一是肿瘤具有极高的生存能力，它们在最初会屈服于靶向疗法的冲击，但之后能重新连接自身的信号，激活旁逸斜出的生存途径继续存活，逃避靶向药物的击杀——这意味着这些肺癌细胞不再依赖于EGFR的驱动而存活，因此继续用EGFR抑制剂收效甚微。

但具体而言，肿瘤细胞是利用了什么其它信号通路来存活的呢？为了确定让癌细胞产生获得性耐药的因素，研究者对多种具有突变EGFR的肺癌细胞系进行了试验。他们在体外组织培养中用osimertinib或rociletinib处理细胞诱发针对TKI的耐药性。rociletinib和osimertinib一样，也是针对EGFR突变蛋白的第三代TKI。在用药的最初，这些TKI能抑制癌细胞生长，但仅仅6周癌细胞就发展出了耐药性。

在癌细胞发展出耐药性后，研究人员给它们施用了另外94种药物，看看是否有其它药物能逆转这种获得性耐药。他们发现，当与osimertinib或者rociletinib联合使用时，一种针对名为Aurora Kinase A的蛋白质的药物能够一次性地杀死癌细胞！

研究者接下来在动物中进行了体内试验，将晚期肺癌患者的耐药性肿瘤移植到小鼠中，然后采用TKI治疗。他们观察到了与体外实验类似的结果：单独用EGFR抑制剂治疗小鼠时，那些耐药性肿瘤继续生长，但同时采用靶向EGFR和Aurora Kinase A的联合疗法时，耐药性肿瘤缩小了，并且在小鼠中没有观察到毒性。

Aurora Kinase A在肿瘤学界广为人知，通常认为它与细胞周期调控相关，在细胞减数分裂和有丝分裂过程中有重要作用。可惜的是，过往针对该激酶进行抑制的相关临床试验并不顺利。现在研究者发现，与EGFR不同，Aurora Kinase A不是肺癌的驱动基因，它本身并不能促进肿瘤生长。因此，仅对Aurora Kinase A进行抑制的治疗方案难以阻止癌症的进展。

但是，Aurora Kinase A能给恶性肿瘤提供一种逃避死亡的方法。当osimertinib和rociletinib关闭突变EGFR后，不仅会减缓癌症的生长速度，还会触发细胞的凋亡途径，让细胞自杀死亡。而Aurora Kinase A能够关闭细胞的自杀途径，并且独立于EGFR的状态。无论EGFR的指令是什么，Aurora Kinase A都能沉默细胞的自杀信号，从而保证了癌症的继续存活。通过同时靶向突变EGFR和Aurora Kinase A，研究者封闭了肿瘤细胞的生长驱动因素和逃生舱，因此能有效地击杀癌细胞。

“Aurora Kinase A从未与癌症耐药性相关联，它是一种产生耐药性的新途径，”论文资深作者，UCSF生物工程和治疗科学系副教授Sourav Bandyopadhyay博士说：“我们希望这项工作能够重新激发医药公司对细胞周期抑制剂，比如Aurora Kinase A抑制剂的兴趣，我们相信这类分子在与其他靶向治疗相结合时具有令人惊讶的能力。”

值得一提的是，在这项研究中研究者不仅发现了一种新的组合疗法，他们还发现了一种生物标志物，可以显示患者是否有可能从针对EGFR和Aurora Kinase A的联合疗法中获益：研究者在多名晚期肺癌患者的耐药性肺癌活检组织中发现了一种名为TPX2的蛋白质表达水平升高。已知TPX2可以激活Aurora Kinase A。研究者认为，TPX2蛋白质的水平可以帮助临床医生确定患者的肿瘤是否适用联合疗法。

“随着越来越多的患者开始用上第三代EGFR抑制剂，我们的工作描绘了一种可能存在于大部分患者中的新耐药机制，并且可以使用现有的Aurora激酶抑制剂进行靶向治疗。我们希望这一结果能够促进新试验的开展，让具有突变型EGFR的患者可以从中获益。”Sourav Bandyopadhyay博士评论道。

参考资料

[1] Cancer Researchers ID ‘Achilles Heel’ of Drug-Resistant Tumors, retrieved 2018/11/26, https://www.ucsf.edu/news/2018/11/412406/cancer-researchers-id-achilles-heel-drug-resistant-tumors

[2] Two-pronged attack against lung cancer could overcome EGFR drug resistance, retrieved 2018/11/26, https://www.fiercebiotech.com/research/two-pronged-attack-against-lung-cancer-could-overcome-egfr-drug-resistance