全球免疫肿瘤学（IO）新药研发概况：爆炸式增长、希望与挑战并存

2011年3月，百时美施贵宝肿瘤免疫疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）获美国FDA批准治疗黑色素瘤，标志着癌症免疫治疗革命的开端，并在近年来逐渐改变了癌症护理的临床模式。从那时起，至今已有11种新的癌症免疫疗法获得批准，这些新疗法很快成为了多种类型癌症的临床标准护理，为众多癌症患者带来了新的希望。

位于美国纽约的癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）成立于1953年，是一家全球领先的癌症免疫学研究机构，致力于癌症免疫研究已有超过65年的历史。2017年12月，CRI在国际经典肿瘤学临床期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上发表综述文章，介绍了全球免疫肿瘤学（IO）领域的新药研发进展。今年以来，CRI又在《自然综述:药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）上连续刊发3篇重磅综述文章，对全球IO领域的快速进展进行了仔细回顾和比较分析。

以下是对这3篇文章要点进行的整理，部分结果根据CRI网站数据进行了更新。

一、全球免疫肿瘤学研发趋势

在今年10月发表于《自然综述:药物发现》上的一篇文章中，CRI对全球免疫肿瘤学研发情况进行了回顾和分析。以下是该文章中的主要内容。

1.全球IO管线资产大幅增加

在过去一年里（2017年9月-2018年9月），全球IO管线资产数量增长了67%（2017年为2031个，2018年为3394个)。基于不同的作用机制，这些IO管线资产可分为6大类：

1）T细胞靶向免疫调节剂(例如，靶向PD-1或CTLA-4的单抗类药物)；

2）其他免疫调节剂(例如，Toll样受体[TLR]或干扰素-α/β受体1[IFNAR1]激动剂)；

3）癌症疫苗(例如，卡介苗[BCG])；

4）细胞疗法（例如，嵌合抗原受体[CAR]或T细胞受体[TCR]T细胞治疗)；

5）溶瘤病毒(例如，T-vec)；

6）CD3靶向性双特异性抗体(例如，blinatumomab)。

这6大类中，细胞疗法增幅最大，为113%。溶瘤病毒增幅最小，为16%。其他几类中，T细胞靶向免疫调剂剂增幅76%、其他免疫调节剂增幅79%、癌症疫苗增幅33%、CD3靶向性双特异性抗体增幅98%。

到2018年9月，细胞疗法已超越癌症疫苗成为最大的IO类别，管线资产数目为864个，占所有IO管线资产的25%。此外，在所有类别中临床前资产增幅均高于临床资产（临床前资产由1067个增加至2107个，增幅97%；临床资产由964个增加至1287个，增幅34%），表明基础性和临床前研究创新正在不断增加。

2.IO管线资产靶点增加

在过去一年里，IO靶点数量增加了50%，目前全球IO管线资产涉及靶点数量为417个（2017年涉及273个靶点），排在前5位的分别为CD19、PD1、PDL1、HER2和STAT3。有趣的是，2017年IO管线资产中一半集中在前23个靶点，而在2018年一半集中在前48个靶点。

一般来说，与未有药物获批的靶点相比已有药物获批的靶点研发吸引力会降低。

例如，虽然细胞疗法管线资产在过去一年增加了113%，但针对CD19靶点的细胞疗法仅增加了37%，这也是目前已上市的2款CAR-T细胞疗法的靶点（诺华Kymriah和吉利德Yescarta）。

相反，靶向新抗原（例如，通过单个患者的肿瘤生物信息学分析确定的靶点）的IO资产在过去一年里增加了133%。

IO靶点的增加在未来有望使更广泛的IO疗法获批上市。值得注意的是，在过去一年靶向非特异性肿瘤相关抗原（TAA）的IO资产减少（2017年271个，2018年247个），表明该领域正在朝着更加精准的方向前进。

二、PD1/L1免疫检查点抑制剂全球临床试验概况

在今年11月发表于《自然综述:药物发现》上的一篇文章中，CRI对全球PD1/PDL1检查点抑制剂的全球临床开发进行了回顾和分析。以下是该文章中的主要内容。

1.临床试验大幅增加，PD-1/L1组合疗法成主流

自2006年启动首个临床试验测试一种PD-1靶向单抗以来，美国FDA已批准了6个靶向PD1或其配体PDL1的单抗药物，用于治疗多达14种癌症类型以及一个与肿瘤类型无关的适应症。在IO领域，抗PD1/PDL1单抗是拓展免疫治疗方法的支柱。同时，测试抗PD1/PDL1制剂的活跃临床试验数量急剧增加，从2006年的1个增加至2017年9月的1502个（Ann. Oncol. 29, 84–89; 2017）。

而在过去的一年里（至2018年9月），全球范围内正在开展的PD-1/L1免疫检查点抑制剂临床试验增加了748个，目前已达到2250个。其中，正在评估PD-1/L1与其他癌症疗法组合方案的临床试验有1716个，共涉及240个不同的靶点，与2017年相比增加75个靶点。

2.CTLA4成最热门的PD-1/L1组合靶点

1716个组合试验中，有339个试验正在测试PD-1/L1制剂与抗CTLA4制剂的组合方案，这使得CTLA4成为了与PD-1/L1进行组合的最热门靶点。除了CTLA4之外，与PD-1/L1组合的其他常规疗法包括化疗（283个试验）、放疗（114个试验）、化放疗（58个试验）、抗血管生成剂（针对VEGF，52个试验）。

有趣的是，在过去一年里启动的新的组合试验中，IDO1抑制剂和PARP抑制剂分别在25个和23个试验中被测试。

3.测试癌症类型：肺癌、黑色素瘤、乳腺癌排在前三

PD1/L1单药疗法及组合疗法临床试验中，排在前5位的癌症类型分别为：

肺癌（254个试验）、黑色素瘤（139个试验）、乳腺癌（106个试验）、淋巴瘤（99个试验）、头颈部癌（72个试验）。

值得注意的是，过去一年里，涉及黑色素瘤的新临床试验数量增长减缓，可能是由于Opdivo+Yervoy（OY）组合疗法获批治疗黑色素瘤适应症所致；与此同时，OY组合在临床试验中高达58%的缓解率数据，可能已为后续的新型组合方案设置了相当高的门槛。

4.患者需求激增，招募率急剧下降

所有这些2250个单药和组合临床试验，合计需要招募38.09万例患者志愿者。过去5年中，对患者志愿者的需求大幅增加。例如，仅在2017年启动的新临床试验中，就需要入组总计10.5489万例患者。

经过对可获得患者招募数据的533个PD-1/PD-L1临床试验和2781个非PD-1/PD-L1临床试验的招募情况进行分析发现，过去4年里，PD-1/PD-L1试验招募患者的速度一直都比其他干预肿瘤学试验要快。

然而，在近年来，PD-1/PD-L1临床试验患者招募率已显著下降，从2014年的1.15例患者/每个临床网点/每个月，下降至2018年的0.35例患者/每个临床网点/每个月，下降幅度达70%。

这种放缓可能是由于许多近年来批准的PD1/PDL1方案已迅速改变了临床护理标准，以及新的临床试验在相对较小且较固定的患者池中的招募竞争所致。

对Citeline或Onfosario临床试验数据库中有招募数据的533个PD-1/L1临床试验进行分析发现，不同类型癌症之间患者招募率存在明显差异。

间皮瘤患者招募率最高（1.2例/网点/月），宫颈癌患者招募率最低（仅为0.02/例/网点/月）。而临床试验数量前3位的癌症中，非小细胞肺癌招募率仅为0.23、黑色素瘤为0.46、乳腺癌0.58。

三、全球细胞疗法临床开发概况

今年5月，CRI在《自然综述:药物发现》发表的一篇文章中，对全球细胞疗法临床开发概况进行了回顾和分析（数据截止2018年3月）。不过，在最近的6个月里，细胞疗法领域的研发工作突飞猛进，CRI网站及时对相关数据进行了更新，以下是来自CRI网站的数据（截止2018年9月）。

1.细胞疗法已跃居 6大类IO之首

截至今年9月，CRI追踪到864个细胞疗法，其中4个已获批准上市、9个处于III期临床、227个处于II期临床、176个处于I期临床，448个处于临床前开发。

过去一年，在6大类IO中，细胞疗法管线资产增幅最大，达到了惊人的113%，目前资产总数已超越癌症疫苗，位居6类IO之首，而且还在快速增加。

2.全球细胞疗法领域：美中2国领航

按地理位置划分，美国在细胞疗法领域继续保持领先地位，但中国发展势头非常强劲，位居该领域第二位。截止今年3月的数据显示，美国共有344种在研细胞疗法，中国共有203种在研细胞疗法。美中2国细胞疗法资产数量合计占到了全球细胞疗法资产的73%。

3.CAR-T细胞占据半壁江山

基于不同的作用机制，细胞疗法可分为7大类：CAR-T、TCR-T、靶向未指定的肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）的自体循环T细胞、肿瘤浸润T细胞（TIL）、基于新技术（例如iPSC，CRISPR或γδT细胞）的T细胞疗法、源于自然杀伤（NK）或NKT细胞的细胞疗法、源于其他细胞类型（其他细胞疗法，例如，巨噬细胞或干细胞）的细胞疗法。

这7类细胞疗法中，CAR-T占比超过一半，达到了54%。按国家划分，美国有171个在研CAR-T，占其在研细胞疗法的近50%；中国有152个在研CAR-T，占在研细胞疗法的75%。

CD19和TAA/TSA是最常用的靶点，分别有116个99个在研资产。其他的热门靶点包括BCMA、GD2、HER2和NY-ESO-1。

后记：

近几年来，全球众多IO药物研发不仅在速度上而且在质量上都在迅速提升，为几乎所有类型的癌症患者带来了新的希望，包括许多罕见的癌症类型。当前，以PD1/L1为靶点的IO疗法在临床上已取得了巨大成功，并吸引着越来越多的研究团队进入IO领域。

然而，尽管IO靶点、新药数量、临床试验数量都在大幅增加，但有一个关键项却呈现出显著放缓，即患者招募。这种放缓的趋势，侧面反映了IO领域批准的新疗法（特别是PD1/PDL1疗法）正在迅速改变临床标准护理，同时也为IO领域飞速发展的新药研发提出了新的挑战，即迫切需要增加能够入组IO临床试验的患者数量。

针对这一问题，CRI首席执行官和科学事务主任Jill O’Donnell-Tormey博士表示，“我们认为该领域有机会通过优先配置资源并将其引导入以强有力科学证据为基础的临床试验、以及治疗有迫切医疗需求的患者，来解决IO试验患者招募速度放缓的问题。另一方面，行业、卫生保健提供者、政府和非营利组织应该鼓励和帮助患者积极参与临床试验，从而扩大患者志愿者的数量，而这似乎已成为当前IO临床试验的主要限制因素。”

参考资料：

1.The global landscape of cancer cell therapy

2.Trends in the global immuno-oncology landscape

3.The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors

4.Landscape of Immuno-Oncology Drug Development