细菌免疫系统中的Cas10如何区分敌军和友军

当外来异物对我们发起攻击时，免疫系统中的民兵分子就会火速应战。不过，在一片混战之中，这些民兵分子必须很小心，以免对自己的战友开火。从细菌到人类，各种生物体已经进化出特殊的机制来避免这种混淆。

在洛克菲勒大学的一项新研究中，研究人员介绍了一种策略，细菌可以通过这种策略来区分自己的部队和恶意入侵者，比如病毒。这项发表在《Molecular Cell》上的研究表明，Cas10蛋白通常是无害的，但在面对外来入侵者时就会变成酶“刺客”。

这项研究主要关注III型CRISPR系统。据通讯作者洛克菲勒大学的刘诗欣（Shixin Liu）博士介绍，对于其他系统，当靶序列上存在一个突变时，通常会失去免疫力，但对于使用Cas10蛋白的III型系统，即使靶序列上有多个突变，它仍然有效。

与其他类型的CRISPR酶相比，Cas10对着相对广泛的靶点开火; 然而，它总是能避免伤害细菌自身的DNA。那么，III型复合物究竟是如何区分敌军和友军呢？

于是，研究人员设法了解Cas10如何与不同种类的RNA发生相互作用，并利用单分子荧光显微镜来分析酶的动力学。他们发现，当Cas10遇到外来者的RNA时，酶的结构呈现出新的形态。此外，当Cas10在各种构象之间循环时，它间歇性地进入活跃状态，这使得酶具有DNA溶解能力。

与此相反，当Cas10遇到自身的RNA时，这种酶则锁定在非活性位置，阻止了DNA的任何切割。刘博士表示，这些结果解释了III型系统如何避免自我毁灭的行为。 “我们不希望Cas10随意切割DNA。它的活动必须受到调控，”他说。“似乎这种酶只有从非活性位置上解锁时才能发挥作用。”

研究人员还发现，当Cas10暴露于突变的外来者RNA时，这种酶只能弯曲成有限数量的活性形状。 随着Cas10的延展性降低，细菌对入侵者的免疫反应强度也随之降低。

这些研究结果表明，强大的免疫反应取决于Cas10的活动能力：当酶能够自由伸展时，它会在活跃状态下保持更长时间，从而有更多时间去降解危险的DNA。刘博士还指出，即使酶的灵活性降低，它也不会完全丧失防御入侵者的能力。

“这些结果表明，免疫力并不是二元的（有或无），”他说。“相反，当外源的RNA发生突变时，免疫力的强度也会逐渐变化。”

相关论文：

Dynamics of Cas10 Govern Discrimination between Self and Non-self in Type III CRISPR-Cas Immunity