2018年美国和欧盟批准的12个抗体新药一览

在过去10年中，国际抗体期刊《mAbs》每年都会推出“Antibodies to watch”文章，追踪抗体药物后期开发阶段关键事件的最新消息，如首次监管审查或批准。为了纪念该系列文章发表10周年，同时也为了庆祝2018年诺贝尔化学奖和生理或医学奖授予与抗体药物研发高度相关的研究工作，12月5日发表的《Antibodies to watch in 2019》文章扩大了所呈现数据的范围，纳入了抗体药物的所有商业化临床开发，以及监管批准成功率方面的概述。

文章数据表明：1）进入临床研究以及获得监管批准的抗体药物数量再创新高；2）临床开发管线稳健，共有570多种抗体药物处于不同的临床阶段，其中62种处于后期临床研究；3）抗体药物从I期临床直至监管批准的成功率喜人，根据不同治疗领域（癌症 vs 非癌症）成功率在17%-25%。

截至2018年11月30日，在美国和欧盟两大主要市场中，共有12个抗体药物（不包括生物仿制药）获得监管批准，创造了新记录；且有4个抗体药物（sacituzumab govitecan，ravulizumab，risankizumab，romosozumab）正在接受美国或欧盟审查。

此外，还有3个候选抗体药物（leronlimab，brolucizumab，polatuzumab vedotin）可能在2018年底进入监管审查，至少有12个候选抗体药物（eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab，isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）可能在2019年进入监管审查。

文章数据显示，大约有一半（18/33）处于后期阶段的癌症抗体药物是免疫检查点抑制剂或抗体药物偶联物（ADC），其中7个（tremelimumab，spartalizumab，BCD-100，omburtamab，mirvetuximab soravtansine，trastuzumab duocarmazine，depatuxizumab mafodotin）临床研究初步完成时间为2018年底和2019年。

《Antibodies to watch in 2019》汇总的2018年美国和欧盟批准的12个抗体新药（不包括生物仿制药），其中有75%（9个）获批非癌症适应症，包括3个预防偏头痛，1个治疗HIV感染。

（1）erenumab——诺华

该药是一种人IgG2单抗，通过靶向结合降钙素基因相关肽（CGRP）受体阻断CGRP活性。CGRP受体在偏头痛发生中发挥了关键作用，CGRP是一种神经肽，已被证实在偏头痛发作时释放，被认为是偏头痛发作的诱因。5月，该药获FDA批准用于预防和治疗成人偏头痛；7月，获欧盟批准用于每月经历至少4天偏头痛的成人患者，预防偏头痛。

该药每月一次皮下注射给药，其批准基于3项临床研究数据：1）研究STRIVE入组955例发作性偏头痛患者，治疗6个月，Aimovig组平均每月偏头痛天数比安慰剂组减少1-2天。2）研究ARISE入组577例发作性偏头痛患者，治疗3个月，Aimovig组平均每月偏头痛天数比安慰剂组减少1天。3）研究（NCT02066415）入组667例慢性偏头痛患者，治疗3个月，Aimovig组平均每月偏头痛比安慰剂组减少2.5天。

（2）fremanezumab——梯瓦

该药是一种人源化IgG2单抗，通过靶向结合CGRP阻断其与受体的结合作用。9月，获得FDA批准，用于预防和治疗成人偏头痛，目前正在接受欧盟审查。

该药可每月一次（225mg）和每3个月一次（675mg）皮下注射给药。在一项III期研究（NCT02629861）中，从基线至第12周，Ajovy每月一次治疗组平均每月偏头痛天数从8.9天减少至4.9天；每3个月一次治疗组平均每月偏头痛天数从9.2天减少至5.3天；安慰剂组平均每月偏头痛天数从9.1天减少至6.5天。

（3）galcanezumab——礼来

该药是一种人源化IgG4单抗，通过靶向结合CGRP阻断其与受体的结合作用。9月，获FDA批准用于预防和治疗成人偏头痛；11月，获欧盟批准用于每月经历至少4天偏头痛的成人患者，预防偏头痛。

该药每月一次皮下注射给药，推荐剂量为240mg负荷剂量（连续注射2针，每针120mg），之后每月剂量为120mg。其批准基于3项III期研究，其中2项EVOLVE-1、EVOLVE-2在发作性偏头痛患者中开展，另一项REGAIN在慢性偏头痛患者中开展。所有研究中，患者随机接受每月一次安慰剂、Emgality 120mg（初始负荷剂量240mg）、Emgality 240mg治疗。结果显示，Emgality 120mg将平均每月偏头痛天数相对基线分别减少4.7天、4.3天、4.8天，安慰剂相对基线分别减少2.8天、2.3天、2.7天。

（4）burosumab（KRN23）——协和发酵麒麟/Ultragenyx

该药是一种人IgG1单抗，靶向结合并抑制成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的活性，减少磷酸盐从肾脏流失以及其他代谢异常，使磷水平正常化，改善骨矿化及儿童软骨病和成人骨折。2月，获欧盟有条件批准用于治疗≥1岁儿童及成人X连锁低磷血症（XLH）；4月，获FDA批准。

该药批准基于4项临床研究。在一项双盲安慰剂对照III期研究中，有症状XLH成人患者接受Crysvita每月一次皮下注射治疗后，94%患者血清磷水平正常化（高于正常下限值），安慰剂组仅为7.6%。儿童XLH患者接受Crysvita每2周一次皮下注射治疗后，94％-100％能达到正常磷水平。

（5）lanadelumab——Shire

该药是一种人IgG1单抗，特异性结合并抑制血浆激肽释放酶，从而防止水肿发作。8月，获FDA批准用于12岁及以上遗传性血管性水肿（HAE）患者，预防血管性水肿发作；11月，获欧盟批准作为一种常规预防药物，用于12岁及以上HAE患者。

该药批准部分基于关键性III期研究HELP数据，这是迄今为止在HAE领域开展的最大规模预防性研究，共入组125例12岁及以上I/II型HAE患者。结果显示，与安慰剂相比（n=41），每2周一次300mg剂量Takhzyro治疗（n=27）使每月HAE发作次数显著降低87%，每4周一次300mg剂量Takhzyro治疗（n=29）使每月HAE发作次数显著降低73%。

（6）caplacizumab——赛诺菲

该药是一种人源化纳米抗体，因48亿美元收购Ablynx获得。8月，欧盟批准该药用于已经历过一次获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）发作的成人患者；FDA已将其纳入优先审查，PDUFA日期为2019年2月6日。

该药是全球首个纳米抗体药物，也是首个专门治疗aTTP的药物。aTTP的是一种危及生命的自身免疫性凝血障碍，特征是全身小血管中形成大量血凝块。Cablivi是一种强效选择性双价抗血管性血友病因子（vWF）纳米抗体，可阻断超大vWF多聚体与血小板相互作用，针对血小板聚集和随后发生的微小血凝块形成和积累具有立竿见影效果。

该药批准部分基于安慰剂对照、随机III期研究HERCULES数据：与安慰剂+标准护理相比，Cablivi联合标准护理显著缩短血小板计数应答时间、显著减少aTTP相关死亡、aTTP复发或至少一次主要血栓栓塞事件、使血浆置换术使用、重症监护病房住院时间、医院住院时间实现了临床意义减少。

（7）mogamulizumab——协和发酵麒麟

该药是一种人源化IgG1单抗，靶向趋化因子受体4（CCR4），CCR4常表达于某些血液恶性肿瘤的白血病细胞上，包括皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。首次批准是在2012年，由日本卫生劳动福利部（MHLW）批准治疗复发性或难治性CCR4阳性成人T细胞白血病-淋巴瘤。8月，获FDA批准用于复发性或难治性蕈样霉菌病（MF）或塞扎里综合征（SS）成人患者；11月，获得欧盟批准。MF和SS是CTCL的2种最常见亚型。

该药物采用Potelligent平台开发，降低了抗体糖链结构中的岩藻糖成分，增强了对FcyRIIIa（CD16）的亲和力，从而增强了抗体依赖性细胞毒性作用。

该药批准基于开放标签多中心III期研究MAVORIC数据。该研究共入组372例MF或SS患者，与伏立诺他（vorinostat）治疗组相比，Poteligeo治疗组中位无进展生存期显著延长（7.6个月 vs 3.1个月）、总缓解率显著提高（28% vs 5%）。

（8）moxetumomab pasudodox——阿斯利康

该药是一种靶向CD22的鼠IgG1 dsFv免疫毒素，由一个可结合CD22的单链可变片段（scFv）和一个截短的假单胞菌外毒素PE38融合而成。9月，获FDA批准用于已接受过至少2种系统疗法（包括嘌呤核苷类似物）治疗失败的复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）成人患者。这是过去20多年来获批治疗HCL的首个新药。

免疫毒素是一类抗癌制剂，利用了抗体的选择性来靶向药物递送以及毒素强效杀伤癌细胞的能力。HCL细胞上存在更高密度的CD22，该药结合CD22后会被细胞内化、加工并释放已修饰的蛋白毒素，抑制细胞蛋白质翻译，导致细胞凋亡。

该药批准基于关键性研究（NCT01829711）数据。研究在80例既往接受了至少2种方案的复发性或难治性HCL成人患者中开展，Lumoxiti单药治疗的总缓解率为75%、完全缓解率为41%、持久的完全缓解率为30%。

（9）cemiplimab——赛诺菲

该药是一种人单抗，靶向PD-1。9月，获得FDA批准治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者以及不适合根治性手术或根治性放疗的局部晚期CSCC患者；目前正在接受欧盟审查。这是首个治疗晚期CSCC的药物，也是第6款PD-(L)1肿瘤免疫疗法。

该药批准基于开放标签、多中心、非随机II期研究Study 1540以及来自I期研究Study 1423两个晚期CSCC扩展队列的汇总分析数据。分析共纳入75例转移性CSCC和33例局部晚期CSCC患者，Libtayo治疗确认的客观缓解率为47%、完全缓解率为4%，所有完全缓解均发生在转移性CSCC患者。最后一次评估时，有些患者持续缓解时间超过15个月，61%患者缓解持续至少6个月。

（10）ibalizumab——中裕新药/Theratechnologies

该药是一种人源化IgG4单抗，靶向CD4胞外域2，由中裕新药（TaiMed）与合作公司Theratechnologies研制。这是一种附着后HIV-1抑制剂，靶向结合CD4+T细胞，阻止HIV病毒入侵这些细胞。3月，获FDA批准用于已接受过多种HIV药物且对当前可用疗法具有抵抗性的HIV成人感染者；目前在欧盟接受审查。

该药物是HIV治疗领域第一个被批准上市的单抗药物，也是第一个HIV长效新药，用于治疗现有多种疗法均无法起效的成人HIV感染者。其通过静脉滴注给药，单次负荷剂量2000mg之后每2周静脉输注一次800mg。

该药批准基于一项单组、多中心III期研究TMB-301数据。研究入组40例既往已接受多次治疗的多药耐药HIV-1感染者，治疗第25周，43%患者实现病毒学抑制（病毒载量＜50）、55%和48%患者病毒载量降低≥1log10和≥2log10。

（11）tildrakizuma——太阳制药

该药是一种人源化IgG1单抗，选择性、高亲和力结合IL-23的p19亚基，抑制其与IL-23受体的结合，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。3月，获FDA批准用于适合系统疗法或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者；9月，在欧盟获批，品牌名为Ilumetri，Almirall公司通过授权拥有该药的欧洲独家权益。

该药用药方案为第0、4周分别皮下注射100mg，之后每3个月一次皮下注射100mg。其批准基于2项III期研究数据。reSURFACE-1研究中，患者（2:2:1）随机分配至tildrakizumab 200mg、100mg、安慰剂；reSURFACE-2研究中，患者（2:2:1:2）随机分配至tildrakizumab 200mg、100mg、安慰剂、依那西普50mg。两项研究均达到主要疗效终点：与安慰剂相比，tildrakizumab 100mg治疗表现出显著的临床改善（采用PASI75和PGA评估）。

（12）emapalumab——Novimmune/Swedish Orphan Biovitrum

该药是一种人IgG1单抗，靶向结合干扰素γ（INFγ）。11月，获FDA批准治疗难治性、复发性或进展性疾病或对常规HLH疗法不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）儿童（新生儿及以上）和成人患者；目前正接受欧盟审查。这是首个专门治疗HLH的药物。HLH是一种非常罕见的高发病率、高死亡率、高度炎症性、免疫调节紊乱性疾病，其中许多细胞因子紊乱，但INFγ似乎起着关键作用。

该药批准基于全球性、多中心、开放标签、单臂关键性II/III期研究（NCT01818492）数据，其疗效在一个由27例难治性、复发性、或接受常规HLH疗法期间病情进展或对常规HLH疗法不耐受患者组成的队列中进行了评价，Gamifant治疗的总缓解率为63.0%（n=17/27）、有70.4%的患者（n=19/27）继续接受了造血干细胞移植、患者移植后的存活率为89.5%（n=17/19）。

参考资料：

Antibodies to watch in 2019.