Science子刊：重大进展！联合使用三种策略导致癌症治疗反应率接近100%

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院、新泽西州立大学和拉什大学医学中心的研究人员发现将三种先进的治疗恶性黑色素瘤的策略---分子靶向疗法、免疫检查点阻断和使用溶瘤病毒---结合在一起可能显著地改善治疗结果。相关研究结果发表在2018年12月12日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“MEK inhibition enhances oncolytic virus immunotherapy through increased tumor cell killing and T cell activation”。

皮肤活组织样品中的黑色素瘤，图片来自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。 

论文通讯作者、麻省总医院肿瘤外科的Howard Kaufman博士说，“我们发现联合使用溶瘤病毒T-VEC和一种MEK抑制剂可显著增强治疗反应和对肿瘤细胞的杀伤能力，而且往这种治疗方案中加入一种PD-1阻断剂可进一步改善治疗反应。我们使用的这三种药物都已获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，因此，我们的研究为联合使用它们提供了理由。测试这三种药物的临床试验应当成为优选事项。”

大约一半的黑色素瘤是由BRAF基因发生的突变促进的，而且抑制相同通路中另一个基因---BRAF或MEK---的药物可显著改善许多患者的治疗结果。然而，耐药性经常会出现，特别是当几种BRAF/MEK抑制剂联合使用时。靶向阻止免疫系统攻击肿瘤的分子（比如PD-1）的免疫检查点抑制剂也导致重大的治疗改善，但是使用免疫检查点抑制剂可能具有毒副作用。溶瘤病毒能够直接感染和杀死肿瘤细胞，并且激活先天性免疫反应和适应性免疫反应，因而是另一种指导抗肿瘤免疫反应的方法。这项新的研究中使用的这种病毒（即T-VEC）是第一种也是迄今为止唯一一种获得美国FDA批准的病毒。

在这项新的研究中，Kaufman和他的同事们首先在人黑色素瘤细胞系和黑色素瘤小鼠模型中研究了联合使用BRAF抑制剂维罗非尼（vemurafenib）和T-VEC的潜力。尽管这种联合使用导致对BRAF发生突变的人黑色素瘤细胞系的杀伤能力增强，但是这些研究人员吃惊地发现联合使用T-VEC和MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）---最初用作对照---促进发生BRAF突变的人黑色素瘤细胞系和未发生BRAF突变的人黑色素瘤细胞系死亡。他们随后在免疫功能正常的黑色素瘤小鼠模型中验证了这些改善的治疗结果，并鉴定出这种内在机制的几个方面，包括对细胞毒性CD8+ T细胞和一组树突细胞的依赖性以及以PD-1和PD-L1表达增加为特征的炎性反应产生。

这些研究结果导致这些研究人员尝试了T-VEC、曲美替尼和一种PD-1靶向单抗的联合使用，这导致在黑色素瘤小鼠模型中更加有效地根除肿瘤。总体而言，虽然单独使用T-VEC或MEK抑制剂曲美替尼在大约20％的小鼠中产生了治疗反应，但是联合使用这两者（即双重组合）可将治疗反应率提高至50％，联合使用这三者（即三重组合）可将治疗反应率提高至将近100％。他们还在结肠癌小鼠模型中测试了这种双重组合和三重组合，结果观察到相似的结果---当T-VEC与曲美替尼或抗PD-1药物联合使用时，小鼠的存活率显著提高，而且这种三重组合完全根除了所有接受治疗的小鼠体内的肿瘤。

Kaufman说，“尽管我们仍然不知道这种效果---比如增强抵抗未发生BRAF突变的肿瘤的免疫反应---背后的机制，但是T-VEC与曲美替尼之间的相互作用似乎也参与其中。来自结肠癌动物模型的这些数据提示着这种组合治疗有潜力用于治疗除黑色素瘤之类的疾病。如今，我们需要开发适当的临床试验以便观察这种方法是否让患上黑色素瘤和其他类型癌症的患者受益。”

参考资料：

MEK inhibition enhances oncolytic virus immunotherapy through increased tumor cell killing and T cell activation