K药重要临床试验总结及分析

作为史上最成功的PD-(L)1抑制剂，Keytruda并没有从上市初就展现出如今摧枯拉朽的号召力，曾一度被Opdivo甩在身后，尔后凭借一个个临床效果成功逆袭，成为了如今叱咤一时的“神药”。

治好了美国前总统卡特的黑素瘤，在肿瘤界暂露头角；从16年10月获批PD-L1阳性（TPS≥50%）非小细胞肺癌（NSCLC）一线用药，到18年10月不需要考虑PD-L1表达水平一线全面覆盖NSCLC，在肺癌领域独领风骚；获批MSI-H/dMMR亚型（微卫星不稳定性高）实体瘤，成为首个基于“生物标志物”获批的“广谱”抗癌药；总共拿下16个适应症，独步千药，无出其右……

2018年7月20日，药监局正式批准Keytruda在中国上市，用于黑色素瘤的治疗；同年9月19日，Keytruda正式公布其价格：零售价为17918元/100mg，仅为美国的54%，也是全球最低的价格。何时获批肺癌的适应症、纳入医保目录也成为了行业最津津乐道的问题。

市场表现上，K药也不负众望，从15年5.66亿美元的年销售额，一路高歌猛进，近几年都保持172%左右的增长幅度，18年第二季度成功对O药进行反超，预计18年年底可以达到70亿美元的成绩。据著名的投资机构EvaluatePharma分析，2024年K药将成为最畅销的肿瘤药物，年销售额达到126.8亿美元。

罗马不是一日建成的，K药的逆袭之路同样是荆棘坎坷不断。而一个药物的命运往往和其临床试验效果联系紧密。现在就让我们回顾K药那些重要的临床试验，或许在这些试验数据的背后，你可以领略到未来肿瘤一哥的风采。

一、黑色素瘤（锋芒初现）

K药被FDA批准用于黑色素瘤的二线用药，临床试验：KEYNOTE-002。

彼时，BMS早已凭借伊匹单抗（CTLA-4单抗）在美国获批上市用于黑色瘤的治疗，正式宣告了免疫时代的到来，旗下的Opdivo在那两年成为了肿瘤界的一匹黑马，在多个肿瘤类型都变现出惊艳的成绩。

而默沙东公司在目睹了BMS公司O药的临床效果后，做出了一个前无古人的玩法：把Keytruda推向临床试验，直接跨过了临床II、III期临床试验，将I期临床的几十个受试者扩大到一千多例。最后凭借KEYNOTE-002在黑素瘤试验的成功，成功抢先O药在美国上市（O药14年7月现在日本上市），被FDA批准为黑色素的二线用药。

2015年12月18，K药依靠与伊匹单抗头对头临床试验的成功，获批黑色素一线用药，临床试验：KEYNOTE-006。

今年7月，K月成功在中国上市，同样是黑色素瘤的适应症，这对于国内黑色素的治疗无疑是颠覆性的改变。当然，黑色瘤只是K药里面较小的一个适应症，国内患者受众较少，而最让人翘首以盼莫过于第一高发类型肿瘤-肺癌。

二、非小细胞肺癌（时来天地皆同力）

肺癌作为死亡率和发生率最大的肿瘤类型，成为了肿瘤免疫的兵家之地。而一线用药的批准就像电影界的奥斯卡金奖，暗潮涌动，充满着刀光剑影，上演着无数失败和传奇。

由于更早进入肿瘤市场，O药在临床获批过程一直都压制住了K药。O药在2015年3月就拿下了NSCLC二线的用药，领先了K药半年之久。所以，在当时看来PD-1单抗进军NSCLC一线用药也毫无悬念，胜利的天平已经有所倾斜。

不过，戏剧性的一幕发生了，O药的大规模三期临床试验方案checkmate-026结果和标准化疗方案相比并没有明显的优势。最后股市动荡，BMS公司当日股价暴跌，短短几天时间跌幅高达20%。

而K药成功抓住了这次机会，开始了自己逆袭的第一步：和O药冒进选取的是PD-L1（TPS＞5%）阳性的NSCLC患者不一样，K药维稳，K药选取的患者的群体的是PD-L1（TPS＞50%）强阳性的NSCLC患者，最终凭借三期临床试验keynote-024，率先拿下了NSCLC的一线用药。

PD-1抗体组明显好于化疗组，而且从生存曲线上看，差距越拉越大，患者长期受益。而且，PD-1抗体组副作用发生率降低一半（3级以上不良反应发生率分别是26.6%和53.3%），对化疗取得了碾压式的优势。

当然默沙东公司的野心也不局限于PD-L1强阳性的患者（大约占非小细胞肺癌25%-30%左右），开展了一系列临床试验，以此来验证PD-L1＞1%的患者是否可以从中获益。根据NSCLC病理特征分成了鳞癌和非鳞癌两块。

2017年5月10日，K药联合培美曲塞+卡铂，被FDA用于非鳞状NSCLC一线用药，不用考虑考虑PD-L1表达水平。临床试验：KEYNOTE-189。

在没有区分PD-L1表达情况下，K药联合化疗，无论在无进展生存期、总体生存期或者是缓解率都取得了明显的临床优势。

在进一步考察各PD-L1表达人群的获益情况，默沙东将非鳞癌NSCLC分成三块：TPS≥50%、TPS 1-49%、TPS＜1%。无论是强阳性TPS≥50%的患者，还是低阳性的患者，都能明显从中获益。

对于NSCLC最后一个适应症：鳞癌，K药同样用完美的临床表现征服了所有人，也成为了2018年ASCO会议最引人瞩目的焦点。

2018年10月30日，FDA正式批准K药联合化疗一线治疗转移性NSCLC（鳞状），不需要考虑PD-L1表达水平，临床试验：KEYNOTE-407。这也宣告了K药完成了NSCLC一线人群的全面覆盖，成为了肺癌领域当之无愧的巨无霸药物。

虽然今年ASCO会议上O药和罗氏PD-L1单抗在NSCLC临床试验取得了不错的结果，有望在2019年进入一线NSCLC部分市场，不过这对于已经在肺癌领域功成名就的K药来说冲击并不会太大。

三、微卫星不稳定性高MSI-H肿瘤（广谱抗癌）

2017年05月23日，FDA批准K药用于MSI-H（微卫星不稳定性高）肿瘤的治疗。

以前抗癌药的上市，往往是按照来源指明肿瘤类型，比如用于治疗“肺癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等等。而这一次，K药的获批取决于肿瘤的基因突变类型（也叫生物标记物），成为了大家口中真正的“广谱抗癌药”，在肿瘤治疗中具有划时代的意义。

结 语：

作为肿瘤免疫疗法的代表，PD-(L)1单抗的临床治疗在多个肿瘤适应症已经表现出巨大的临床优势：一旦奏效，能够极大延长患者的生存周期，有望达到长期不复发患者治愈的地步。以PD-(L)1单抗为基石的联合用药将成为了未来肿瘤治疗的主方向，这也导致了PD-(L)1单抗在临床和市场的迅猛发展，PD-(L)1单抗的王者之战一触即发。

而大规模临床试验无疑是检验其成色的“验金石”，K药在落后于O药之际，通过其在非小细胞肺癌三个重要临床试验（KEYNOTE-024、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407）的获批，完成了其在NSCLC的全面，奠定了其在肺癌的霸主地位，同时通过MSI-H肿瘤多个临床试验的成功，成为了名副其实的广谱抗癌神药……扭转了之前落后的不利局势，向着最畅销的肿瘤药物进军。

今年，K药在中国获批上市用于黑色瘤的治疗，NSCLC适应症的申报也处于加速审批中，O药也成功在中国上市用于NSCLC的治疗。如此看来国内肺癌领域的O、K之战又将再次上演，未来就让我们拭目以待吧！