如何减缓流感病毒进化？麻省理工学院发现了一个新方法

流感病毒携带了 8 个基因组片段，这些片段全部都是由 RNA 编码的。其中，病毒研究人员对血凝素蛋白（Hemagglutinin Protein）的基因很感兴趣。这种蛋白存在于病毒包膜表面，与受感染的宿主细胞相互作用。大多数流感疫苗都针对这种蛋白质来防止病毒入侵。但是因为病毒蛋白可以迅速进化，使原有疫苗失去目标，所以这些疫苗必须每年更新才能跟上蛋白质进化的速度。

这种快速的进化给病毒本身也带来了挑战。当蛋白质发生突变的时候，这些蛋白质可能无法折叠成细胞所需要的形状，从而不能执行原本的功能。早前，MIT 生物学教授 Susan Lindquist 的开创性研究表明，在许多生物体内，内源性蛋白质的进化依赖于生物体内的分子伴侣（chaperone）。分子伴侣可以帮助突变蛋白质折叠成正确的形状。

在这项研究中，MIT 研究小组调查了病毒是否可以利用宿主的分子伴侣来帮助自己进化。

“众所周知，病毒蛋白可以与宿主分子伴侣相互作用。因此，我们怀疑这种相互作用可能会对病毒的进化产生重大影响”，MIT 化学专业副教授 Matthew Shoulders 说道。

热休克蛋白（heat shock protein）是一种关键的分子伴侣蛋白。为了证明他们的假设，研究人员通过抑制细胞内热休克蛋白 hsp90，生成了一组具有低蛋白折叠活性的细胞。而在另一组细胞中，他们使用了早前 Shoulders 开发的化学遗传方法，提高了这些细胞内分子伴侣的数量，从而创造了一个具有高蛋白折叠活性的细胞环境。

随后，他们用一种流感病毒感染了这两组细胞以及一组具有正常蛋白质折叠活性的细胞，然后让病毒进化了将近 200 代。他们发现，相比于在具有低蛋白折叠活性的细胞中，这种病毒在有高蛋白折叠活性的细胞中进化得更快。

“这一发现表明，当你的热休克反应被激活的时候，流感病毒会很快获得可以对它有益的新特性。但是当你有关键的分子伴侣被抑制的时候，流感的进化就会慢下来了”，Shoulders 说道。

他们发现，流感病毒的快速进化部分依赖于它们可以利用受感染宿主细胞的一些机制的能力。具体来讲，是依赖于宿主细胞内的分子伴侣。流感病毒常常利用这类蛋白令自身突变的病毒蛋白正确折叠并发挥正常作用。而当病毒无法从宿主的分子伴侣那里得到帮助时，它们的进化速度就会比平常可以得到分子伴侣帮助的时候缓慢的多。

结果表明，干扰宿主细胞中的伴侣分子有助于防止流感病毒对现有药物以及疫苗产生耐药性。

“制造一种杀死病毒的药物，或者一种阻止病毒传播的抗体相对容易，但是要想让病毒无法迅速逃脱你的目标是非常困难的”，Shoulders 说道，“我们的数据表明，在未来，将宿主的伴侣分子作为控制对象可能会限制病毒进化的能力，从而允许我们在病毒拥有耐药性之前杀死它们。”

此外，研究小组还发现了一些特殊的蛋白质，这些蛋白质在有更多分子伴侣的细胞中会比其他蛋白质更容易发生突变。这些蛋白质包括血凝素蛋白，以及一种叫做 PA 的酶。PA 是一种可以帮助病毒复制其基因的 RNA 聚合酶（polymerase）。他们的研究结果还表明，这些蛋白质中的特定氨基酸在不同蛋白质折叠环境中有不同的突变难易度。

Jesse Bloom 是一位研究病毒进化的专家，也是费雷德哈钦森癌症研究中心的成员。虽然他并没有参与这项研究，但是他认为作者开发了一个很好的化学遗传工具去精确操纵人类细胞中的蛋白稳态（proteostasis）。而这个工具的应用产生了一些有趣的发现。“也许最令人瞩目的是，他们发现了流感病毒的一个特定的基因变异（PA 中的 H452Q），而这个基因的变异取决于热休克反应是否被激活，以及热休克蛋白 Hsp90 是否被抑制。这个变异的发现证明了一种理论，即病毒对特定突变的耐受能力可以被分子伴侣影响。而这提供了宿主蛋白稳态和病毒进化的第一个联系。”

这项研究提供了一种延缓病毒进化、减缓现有药物以及疫苗对它们失效速度的方法。许多分子伴侣活性抑制剂已经存在，而其中一些已经在临床试验中用来测试治疗癌症以及一些病毒感染的可行性。新的数据表明，将一种分子伴侣活性抑制药物和另一种抗病毒治疗方法（例如药物或者疫苗）结合起来，可以帮助确保该病毒不会对治疗产生耐药性。

研究人员认为同样结果也会在其他的病毒中显示，并且他们现在正在研究另一种可以快速变异的病毒：HIV。他们还计划用大部分病毒已经有了抵抗性的治疗方法，研究宿主细胞的蛋白质折叠能力是如何影响抗病毒药物或者抗体抵抗性的进化的。

“我们可以在实验室里用不同的宿主蛋白质折叠环境，在不同环境压力下（比如加入不同的抗病毒药物），看看这些是否对病毒产生影响。我们的数据已经表明这些将会对病毒有很大影响，但是我们必须实际去测试这个理论”，Shoulders 说道。

这项研究基金来源于 Smith Family Foundation 以及 National Science Foundation CAREER。Shoulders 是这项研究的资深作者，而这个实验是与 MIT 物理学教授 Leonid Mirny 以及塔夫斯大学教授 Yu-Shan Lin 合作下的共同努力。Angela Phillips 是一位 MIT 的研究生，也是一位国家科学基金会的研究生学者。他是该论文的主要作者。这篇论文发表于 9 月 26 日的《eLife》杂志。

点击下载“答魔”APP