2018年FDA药物审评概述：上市新药数量刷新20年审评纪录

2018年已经接近尾声，FDA药物审评毫无疑问将创造新的纪录，获批药物数量刷新20年记录，截至2018年12月16日，获批药物数量高达56款。最近，随着强生/shire慢性特发性便秘药物5-HT4 受体激动剂Motegrity (rucalopride)的批准，以及Sage Therapeutics产后抑郁药物审评周期延长至2019年03月19日，2018年获批药物数量基本定格在56款。

回望2018年，FDA开始推行实时审评，启动阿片类药物强力审查，在这些药物中，大麻二酚、洛非西定，3款CGRP单克隆抗体药物，首款RNAi药物，小分子广谱抗癌等尤其令人印象深刻，罕见病Lambert-Eaton肌无力综合征、遗传性血管性水肿、Dravet综合征、法布里病等迎来创新疗法，FDA批准全球第6款PD-(L)1单克隆抗体，HIV鸡尾酒疗法及抗体药物获得突破性进展等等。

回望2018年，有很多药物上市具有重要意义，笔者在这里仅仅挑出来几类药物做一点评，供大家讨论和参考。

一、偏头痛抗体药物：3款CGRP单抗获批上市

CGRP抗体是作用机制十分确切的一类药物，2018年，安进/诺华、Teva和礼来先后上市3款CGRP单抗，偏头痛药物开发获得突破性进展，这3款药物市场预期积极，均为皮下注射，定价均在定价$6900/年，Teva药物的用药方案更为灵活，可按月/季度用药。Evaluate Pharma预测CGRP市场2024年可达到50亿美元。详见（全球CGRP市场2024年预计可达50亿美金 4款CGRP抗体位列TOP4）

其中，诺华/安进Aimovig (erenumab)率先获批上市获批上市，成为同类首款，这也成为2018年最值得关注的一个审评进展之一，该药物将迟早成长为一款重磅炸弹药物，药物可给偏头痛患者带来显著的临床获益，NCT02066415临床试验数据显示，药物 vs 安慰剂能够使慢性偏头痛患者月发作次数减少进一步减少2.5次。

该领域中，2019年依旧值得关注，关注点主要在1. Alder开发的抗体药物eptinezumab将会获批上市，成为第4款CGRP抗体；2. Allergan开发的小分子CGRP药物Ubrogepant也将递交上市申请，有望成为首款获批上市的小分子CGRP药物。

二、小分子广谱抗癌药物：Vitrakvi继续拓展泛肿瘤疗法

2017年，keytruda斩获一个令人关注的适应症，即MSI-H/dMMR遗传突变的实体瘤，多种癌症的"一揽子"防治方案成为一个备受关注的焦点话题，"篮子实验"获得广泛关注。

2018年11月26日，Loxo Oncology传奇再续， Vitrakvi (larotrectinib) 获批用于伴NTRK融合的晚期实体瘤，larotrectinib （LOXO-101）这个曾经闪耀2017 ASCO的传奇分子再次吸引了全球目光，临床数据显示药物在唾液腺癌，肉瘤癌，婴儿纤维肉瘤癌，肺癌，甲状腺癌等55名患者中，ORR达到78%。

Vitrakvi的市场虽然很小，但是该小分子广谱抗癌药物让"精准医疗""广谱抗癌"理念更加深入人心，精耕细作，更为精准的患者分层将在未来表现的愈加明显。

三、全球第6款PD-(L)1抗体Libtayo®加速上市

截至2018年12月16日，全球已上市6款PD-(L)1抗体，包括默沙东keytruda，百时美施贵宝opdivo等等。

2018年09月28日，赛诺菲/再生元宣布FDA批准Libtayo® (cemiplimab-rwlc) 上市，成为目前唯一一个获批用于转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌的药物，cemiplimab以CSCC为切入点完成上市，后续同样关注非小细胞肺癌适应症。

2019年，全球范围内，默沙东keytruda，百时美施贵宝opdivo将继续保持行业领先地位；罗氏Tecentriq由于将在在三阴乳腺癌一线疗法，非小细胞肺癌一线疗法上获得突破，该款药物的市场销售将会出现明显提速，并将阿斯利康以及默克/辉瑞远远甩在身后。

2019年，国内PD-(L)1抗体开发厂家已经多达30多家，中国将会有多款国产/进口PD-(L)1抗体获批上市，keytruda/opdivo适应症将会进一步增多，PD-(L)1抗体的开发将越来越精细化，患者分层越来越趋向小众、精准，如何在细分领域中打拼出一片天地，如何巧妙开发联合用药方案，这将是PD-(L)1抗体后来者需要解答的一个重要问题。

四、艾滋病鸡尾酒疗法及抗体药物再获突破

艾滋病的预防和治疗是一个全球课题，鸡尾酒疗法开创了新一代艾滋病治方案，2017年全球艾滋病市场规模接近235亿美金，吉利德是全球艾滋病市场的绝对霸主。

1. 2018年吉利德再次推出一款TAF基本组方单一片剂方案Biktarvy

吉利德占据全球艾滋病市场半壁江山，财报数据能够明显看出基于TAF开发的新一代艾滋病药物，代表如 Genvoya, Odefsey, Descovy，销售额持续暴涨；能够预见，Biktarvy的市场销售额同样积极乐观。

2. 瞄准耐药艾滋病：Trogarzo (ibalizumab-uiyk) 是艾滋病药物一个突破性进展

CD4抗体，中裕新药ibalizumab上市伊始便备受关注， 该款药物属同类首款，鸡尾酒疗法的开创以及近年来整合酶抑制剂类药物的上市，这让艾滋病成为慢性病，但是多重耐药艾滋病患者却无药可用。Ibalizumab着力于高耐性艾滋病患者，该抗体药物的开发上市是近几十年来的一个重要突破。

另外，默沙东艾滋病药物Delstrigo（doravirine 100 mg/ TDF 300 mg/ 3TC 300 mg ）获批上市，这又是一款2NRTI/NNRTI药物。

五、阿片类药物滥用强力审查背景下：Lucemyra上市

2017年，FDA局长上任伊始，Scott Gottlieb便在第一次全员讲话中着重提出要严格控制阿片类药物滥用，并启动阿片类药物滥用强力审查，Opana ER（羟吗啡酮制剂）被明令退市。

阿片类药物是强大的镇痛类药物，随着药物滥用的强力审查背景，任何有效控制、缓解阿片类药物滥用的或是非阿 片类药物成为一个热门的关注点。

基于上文介绍，Lucemyra (Lofexidine)的上市便能够理解，Lofexidine并非在美国首次上市，优先审评+快速通道，Lofexidine快速上市，成为首个FDA批准用于阿片戒断综合征治疗的非阿片类药物。

六、Epidiolex：神奇的大麻提取物

2018年06月25日，GW Pharma开发的Epidiolex(Cannabidiol)获FDA批准，药物适应症为Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征。

3项关键临床数据表明：1.在中Lennox-Gastaut综合征患者中，Epidiolex能够显著降低患者的癫痫跌倒（drop seizure）和癫痫发作次数（total seizure），并且GWPCARE3临床数据显示2种剂量Epidiolex（20mg/kg/天，10mg/kg/天）均可显著改善癫痫患者临床症状；2.在Dravet综合征中，20mg/kg/天Epidiolex能够使患者惊厥发生显著减少，治疗期和维持期期间均可有效减少癫痫发生次数。

GW Pharma独具特色，公司对大麻素具有非常深刻的认识，成功推出Sativex后，Epidiolex再次获得批准，并给Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征罕见病患者带来新的治疗选择。

七、里程碑意义：RNAi药物Onpattro获批上市

2018年08月10日，Alnylam/ 赛诺菲RNAi 药物Onpattro (patisiran)获批上市，适应症家族性转甲状腺素蛋白淀粉样变神经症状。

谈到2018年，RNAi 药物patisiran是一款无论如何都无法忽略的药物，全球首款，patisiran的上市使RNAi技术成功商业化，药物的重要性不言而喻。关于药物的技术细节，这里不再过多涉及。可以登录Alnylam官网了解更多。

八、IDH1抑制剂与表观遗传：Tibsovo (ivosidenib)

Agios Pharmaceuticals先后两款IDH抑制剂上市，这让业界对表观遗传，IDH通路等关注更多，表观遗传一直是个热门的研究领域，Isocitrate dehydrogenase（IDH）即异柠檬酸脱氢酶，包括IDH1，IDHI2，IDH3。IDH在三羧酸循环中扮演重要角色，可催化异柠檬酸脱氢为α-酮戊二酸，这与组蛋白修饰、DNA甲基化等关键表观遗传密切相关。

IDH在多个瘤种中发现，其中AML患者中IDH突变（IDHm）占比约20%，其他瘤种统计数据见下表：

IDH抑制剂为癌症患者提供了新颖的治疗方案，中国国内同样有企业关注该类药物的开发，如基石药业获得Ivosidenib大中华区权益，国内企业南京圣合SH1573处于IND审评阶段。

九、其他

除了上述概述的FDA批准的10几款产品外，当然仍有多款产品的上市值得关注，如TTR反义疗法inotersen、 子宫内膜异位症新药elagolix、全球第4款PARP抑制剂talazoparib、罗氏新型抗病毒药物、多款抗生素等等，但是鉴于篇幅限制，笔者在这里不再过多论述。

附表中为2018年已上市新药。