埃博拉病毒、寨卡病毒和登革热病毒的药物靶标一览

目前没有药物可用于治疗埃博拉病毒、登革热病毒或寨卡病毒，这些病毒每年感染数百万人并导致严重疾病、先天性缺陷，甚至死亡。如今，来自美国格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校的两项新研究最终可能改变这一点。他们鉴定出这三种病毒劫持人类细胞的关键途径，并且发现至少有一种潜在的药物能够破坏人类细胞中的这个劫持过程。更重要的是，他们发现寨卡病毒如何可能导致婴儿出现小头畸形（microcephaly），这是开发一种阻止这种疾病的方法的第一步。这两项新的研究以背靠背的形式发表在2018年12月13日的Cell期刊上，论文标题分别为“Protein Interaction Mapping Identifies RBBP6 as a Negative Regulator of Ebola Virus Replication”和“Comparative Flavivirus-Host Protein Interaction Mapping Reveals Mechanisms of Dengue and Zika Virus Pathogenesis”。格拉德斯通研究所高级研究员、加州大学旧金山分校定量生物科学研究所主任Nevan Krogan博士是这两篇论文的通讯作者。

在这两篇论文中，这些研究人员采用了一种称为蛋白-蛋白相互作用图谱（protein-protein interaction mapping）的技术来研究这三种病毒。该方法使用实验室培养皿中的人细胞来构建病毒和人类蛋白之间的每个接触点的图谱。他们如今正在利用这些综合图谱来靶向这些相互作用并试图清除病毒感染。

Krogan说，“我们在埃博拉病毒、登革热病毒和寨卡病毒中采用了我们的系统性蛋白-蛋白相互作用策略，以便更好地了解这三种非常有问题的病毒如何劫持和感染人类细胞。对我来说，最令人关注的是我们观察到人体中的相同蛋白被看似非常不同的病毒和不同的致病蛋白劫持。”

通过将一种病毒的蛋白-蛋白相互作用图谱与另一种病毒的蛋白-蛋白相互作用图谱进行比较，这些研究人员能够发现被几种不同的病毒靶向的人类蛋白，而且这些蛋白也可能参与其他类型的人类疾病。

这意味着靶向这些人类蛋白---可能被认为是人类的弱点---可能有效地治疗许多不同的疾病。比如，Krogan和他的团队发现，一种最初作为抗癌药物加以研究的候选药物能够成功地清除登革热病毒和寨卡病毒在人细胞中引起的感染。

增强身体抵抗埃博拉病毒的防御

在第一篇论文中，Krogan团队通过与美国佐治亚州立大学的Christopher Basler博士合作鉴定出194种涉及6种埃博拉病毒蛋白的病毒-人类相互作用。他们将他们的关注点缩小到埃博拉病毒蛋白VP30与人类蛋白RBBP6之间的一个特定的接触点上。

这种相互作用首先引起了他们的注意，这种因为它是非常强大的，但是RBBP6最终成为一种特别令人关注的蛋白的原因在于它也出现在其他的病毒-蛋白相互作用图谱中，这导致Krogan相信它在免疫系统中起着重要作用。

事实证实RBBP6模仿另一种称为NP的埃博拉病毒蛋白。VP30和NP需要彼此结合在一起才能让埃博拉病毒复制。然而，人类蛋白RBBP6通过附着到VP30上来中断这个过程。因此，通过阻断这两种埃博拉病毒蛋白之间的结合，RBBP6有效地阻止这种病毒复制。

令人吃惊的是，这些研究人员没有发现埃博拉病毒攻击宿主（在第一篇论文中指的是人类细胞）。相反，他们发现了一种让宿主抵御这种病毒的方法。

第一篇论文的共同第一作者、格拉德斯通研究所博士后研究员Jyoti Batra博士（之前在Basler实验室工作过）说，“我们经常发现病毒蛋白经进化后模拟人类蛋白，但是在这篇论文中，情况刚好相反。这看起来我们的身体天然就能够抵抗埃博拉病毒感染，而且这种病毒尚未克服这一点。请记住，我们仍然没有很好的机制来抵抗埃博拉病毒，但是如果缺乏这种保护，那么这种病毒就会变得更加致命。”

为了验证这一理论，Batra与第一篇论文的另一名共同第一作者Judd Hultquist博士合作开展研究。他们一起对人类细胞进行基因改造，使得它们不含有蛋白RBBP6或者含有比正常水平高得多的RBBP6。随后，他们利用埃博拉病毒感染这些细胞。在缺乏这种保护性蛋白的人类细胞中，感染率上升了5倍。然而，具有更高水平的RBBP6的人类细胞强烈地阻止这种病毒感染。

Krogan团队如今正在寻找能够模拟RBBP6抵抗埃博拉病毒感染作用的药物。Krogan，“这是一种关键的相互作用。问题在于我们是否能够以一种有效的药理学方式对它进行操纵，以便让它具有治疗价值。”

击败登革热病毒和寨卡病毒

在第二篇论文中，Krogan实验室与来自美国西奈山伊坎医学院和贝勒医学院的研究人员合作。他们探究了存在亲缘关系的登革热病毒和寨卡病毒，这两种病毒都是由蚊子传播并引起类似的临床症状。

这些研究人员猜测如果这两种病毒以相似的方式与人类蛋白相互作用，那么靶向这些蛋白相互作用可能是抵抗这些感染的最佳方法。他们还绘制了登革热病毒和蚊子蛋白之间的相互作用图谱，并将它与人类-病毒蛋白图谱进行比较。

作为第二篇论文的第一作者，美国加州大学戴维斯分校化学工程、微生物学与分子遗传学助理教授Priya Shah博士说，“非常有趣的是，一种病毒能在两种有机体---人类和蚊子---中做同样的事情，要知道这两种有机体在数亿年的进化过程中早已分化开来。这种病毒在人类和蚊子细胞中基本上以相同的方式进行复制。因此，如果我们能够靶向被这种病毒利用的这些细胞的共同部分，我们就可能鉴定出一种潜在的强大治疗靶标。”

通过比较这三种蛋白相互作用图谱，这些研究人员鉴定出一种在这两种病毒和两种宿主物种中发生的相互作用：病毒蛋白NS4A和宿主蛋白SEC61。众所周知，SEC61在某些形式的癌症中起着至关重要的作用，而且Krogan在加州大学旧金山分校的同事Jack Taunton博士之前已开发出靶向这些蛋白的化合物作为潜在的抗癌药物。当将这些化合物添加到人类细胞和蚊子细胞中时，它们有效地清除了登革热病毒感染和寨卡病毒感染。

Taunton说，“我们已开发出一种早期的化合物，它在人类细胞和蚊子细胞中具有非常强的抵抗登革热病毒和寨卡病毒的活性。如今，我们需要调整这种分子，以便在患者中进行测试之前，优化它的安全性和有效性。”

Krogan说，“这是一个将最初为治疗一种疾病而开发的化合物改用到治疗另一种疾病的例子。 一种更大的情形是通过查找这些数据集和疾病，我们能够找到新的关联和新的解决方案。”

理解寨卡病毒如何导致小头畸形

尽管登革热病毒和寨卡病毒是非常相似的，但是仅寨卡病毒能够导致破坏性的出生缺陷：小头畸形。因此，在最后一组实验中，Krogan团队寻找了寨卡病毒蛋白与人类蛋白相互作用而登革热病毒蛋白不与人类蛋白相互作用的例子。

特别突出的一个相互作用是在寨卡病毒蛋白NS4A和人类蛋白ANKLE2之间的相互作用，其中ANKLE2对大脑发育非常重要。在此之前，人们已发现ANKLE2发生的突变与遗传性小头畸形有关。

这些研究人员发现寨卡病毒蛋白NS4A似乎抑制ANKLE2的功能，最终损害大脑发育并导致小头畸形。他们计划利用这些知识开始开发靶向ANKLE2的方法以便阻止与寨卡病毒相关的小头畸形。

寻找重叠蛋白

这两项研究已让这些研究人员有希望开发出靶向埃博拉病毒、登革热病毒和寨卡病毒的新疗法，或者改变现有疗法的用途。通过靶向这两项研究中鉴定出的蛋白相互作用---特别是人类蛋白RBBP6和SEC61，这些研究人员能够根除人类细胞中的所有这三种病毒，这是开发针对这些疾病的潜在疗法的重要开端。

这些研究将继续在加州大学旧金山分校的宿主病原体图谱计划（Host Pathogen Mapping Initiative）和格拉德斯通研究所的BioFulcrum病毒与传染病研究计划（BioFulcrum Viral and Infectious Disease Research Program）下继续开展。加州大学旧金山分校的宿主病原体图谱计划近期获得美国国家卫生研究院800万美元的资助，重点关注结核杆菌和葡萄球菌。这两种影响深远的研究计划已产生HIV、结核杆菌、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、人乳头瘤病毒和衣原体的蛋白-蛋白相互作用图谱。

Krogan说，“我们开始发现不同病毒劫持的蛋白之间存在重叠。不仅如此，这些相同的蛋白经常在具有遗传根源的疾病（比如癌症和自闭症）中发生突变。我们在看似无关的疾病之间找到更多的共性，我们就能够更好地确定治疗这些破坏性疾病的疗法。”

参考资料：

Drug targets for Ebola, Dengue, and Zika viruses found in lab study

Jyoti Batra et al. Protein Interaction Mapping Identifies RBBP6 as a Negative Regulator of Ebola Virus Replication. Cell, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.08.044.

Priya S. Shah et al. Comparative Flavivirus-Host Protein Interaction Mapping Reveals Mechanisms of Dengue and Zika Virus Pathogenesis. Cell, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.11.028.