2018年十大RNA生物制药公司

将2018年称之为RNA疗法之年一点也不为过。今年8月，来自Alnylam公司的RNAi药物Onpattro获得美国FDA批准，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物，具有里程碑式的意义。而在本月7日，Moderna Therapeutics公司IPO募集6.043亿美元，创造了有史以来最大规模的生物技术IPO。

近日，国外生物技术网站GEN发布了2018年RNA生物制药公司TOP10榜单，上述两家公司首次上榜。近年来，RNA药物研发呈蓬勃发展势头，根据Grand View Research发布的报告，2018-2025年，全球反义RNA和RNAi治疗药物市场规模预计将以8.6%的复合年增长率（CAGR）增长，预计在2025年将达到18.1亿美元。

GEN今年的榜单中，包括了5家上市公司和5家私营公司，其中：上市公司按照2017年收入排名，包括来自产品或服务销售额以及合作及研发活动的收入；私营公司根据所募集的总资本进行排名。同时，GEN还对每家RNA公司的近期活动进行了回顾。2018年TOP10榜单详情以下：

TOP5上市公司：

5、Arrowhead Pharmaceuticals

收入：3140.8万美元（截止2017年9月30日财政年度）；1614.2万美元（2018财政年度）

今年10月初，Arrowhead与强生旗下杨森制药达成合作，开发治疗乙型肝炎病毒（HBV）的RNAi候选药物，该笔合作协议总金额超过37亿美元，几乎是2018年TOP10 RNA公司合作规模的一半，令人惊讶。该协议为杨森提供了Arrowhead公司ARO-HBV项目的全球独家许可权，旨在开发第三代皮下注射RNAi候选药物，为慢性HBV患者提供潜在的治疗方法。11月9日，Arrowhead宣布ARO-HBV的I/II期积极结果，称该药有效地减少了所有可衡量的病毒产物，包括HBsAg。此外，还公布了ARO-AAT的I期积极结果，该药是第二代RNAi疗法，治疗一种与α-1胰蛋白酶（AAT）缺乏相关的罕见遗传性肝病。

4、Akcea Therapeutics

收入：5520.9万美元（2017年）；5467万美元（2018Q1-Q3）

今年前3个季度，Akcea公司收入与去年全年收入持平，这要归功于该公司与PTC Therapeutics之间合作获得的一笔1200万美元许可收入，以及超过2倍的研发收入。研发收入来自于Akcea与诺华在去年发起的合作，合作中，Akcea获得来自诺华7500万美元的研发摊销，此外诺华还以3300万美元的溢价买进了Akcea母公司Ionis的股票。今年7月，Ionis和Akcea的RNA靶向疗法Tegsedi（inotersen）获得欧盟批准，用于成人患者治疗由遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病变。今年10月，Tegsedi也获得了美国FDA批准。

3、Alnylam Pharmaceuticals

收入：8991.2万美元（2017）；5387.5万美元（2018Q1-Q3）

今年8月10日和8月30日，Alnylam公司RNAi药物Onpattro（patisiran）分别获得美国和欧盟批准，用于成人患者治疗hATTR引起的多发性神经病变。此次批准具有里程碑的意义，因为Onpattro是RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。该药通过静脉输注给药，旨在靶向甲状腺素运载蛋白（TTR）的信使RNA（mRNA）以阻断TTR蛋白的生成，这将有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。

目前，Onpattro已经开始产生收入，在第三季度的销售额为50万美元，仅占该公司今年前9个月收入的很小一部分。Alnylam公司今年的收入几乎全部来自于合作。12月6日，Alnylam宣布2019年的研发计划，其中包括继续推进Onpattro的全球推广，及启动ATTR淀粉样变性候选药物vutrisiran的一项III期临床试验。

2、Moderna

收入：2.05825亿美元（2017年）；1.13921亿美元（2018年Q1-Q3）

12月7日，Moderna公司在纳斯达克全球精选市场（NASDAQ Global Select Market）上市，创造了有史以来最大的生物技术IPO。尽管当天Moderna股价从IPO价格下跌4.4美元收于18.6美元，但该公司仍通过出售2630万股本筹集了6.043亿美元，该公司表示这些资金将用于资助其mRNA技术平台开发，并进一步开发其管线中的21个候选药物、以及药物发现和制造能力。Moderna公司的mRNA疗法因编码区不同而不同，能够使人体自我产生药物。该公司将mRNA称为“生命软件”，细胞利用mRNA将DNA转化成身体运行所需要的蛋白质。Moderna认为，他们可以利用mRNA促使身体生产自己的治疗性蛋白质，本质上说就是在病人体内植入了一个制药厂，而且可以在单个mRNA药物中结合编码不同蛋白的不同mRNA序列。

1、Ionis Pharmaceuticals

收入：5.07666亿美元（2017年）；4.07559亿美元（2018Q1-Q3）

Ionis超过一半的收入（55%）来自于研发，其余来自商业活动——包括来自脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药物Spinraza（nusinersen）将近3倍的特许权使用费（至1.68亿美元），该药与百健（Biogen）合作开发。12月6日，百健根据一项I期研究的积极数据行使了开发BIIB067治疗一种ALS亚型的选择权，Ionis由此获得了3500万美元的预付款，并有机会获得里程碑加上特许权使用费共计5500万美元。今年8月，Ionis及其子公司Akcea收到了FDA关于其家族性乳糜微粒血症综合征候选药物Waylivra（volanesorsen）的完整回应函，这让其遭遇了挫折。Waylivra仍然有望在欧洲获得批准，Akcea公司报告称正在继续与FDA关于该药的监管途径进行谈判。

TOP5私营公司：

5、Gotham Therapeutics

募资总额：5400万美元

Gotham是最新入选该份榜单的RNA公司，其在10月10日宣布获得5400万美元A轮投资，本轮投资由创始投资者Versant Ventures，Forbion和S.R. One共同领投，并吸引了2大知名投资者——新基和Alexandria Venture Investments的参与投资。Gotham的技术平台是表观转录组学（epitranomics），即调控RNA的化学修饰，该公司主要关注一种名为m6A(6-甲基腺苷)的常见mRNA修饰，这种修饰在RNA代谢中起到关键作用，并与多种疾病相关。Gotham的成立基于其联合创始人Samie Jaffrey博士的开创性发现，他是RNA代谢领域表观转录组学的先锋，其工作揭示了转录后mRNA修饰在健康和疾病中的作用。凭借种子轮资金，Gotham已构建了一个平台，评估RNA修饰蛋白对疾病生物学的影响，并针对优先靶点开发小分子。本轮所募集的资金将使Gotham能够建立临床概念性验证，并广泛投资一系列临床前候选药物，这些药物有潜力成为难治性疾病的候选疗法。

4、Quark Pharmaceuticals

募集资金总额：6140万美元

Quark公司自2010年完成现有投资者（即日本SBI控股集团）1000万美元的私人融资以来，一直没有宣布新一轮的融资。该公司一直忙于开发新的siRNA疗法。今年美国肾脏学会（ASN）2018肾脏周会议上，Quark公布了II期临床研究（NCT02610283）的一年期死亡随访数据，该研究评估了p53基因靶向siRNA药物teprasiran（前称QPI-1002）治疗心脏手术后急性肾损伤高危患者的疗效和安全性。Quark公司管线中还有一种靶向Caspase 2基因的siRNA候选药物QPI-1007，目前正开发用于肺动脉性缺血性视神经病变（NAION）的治疗。据Crunchbase统计，Quark公司已募集的总资本为6140万美元，但Quark公司在榜单发布最后期限尚未对GEN寻求核实这一数字的询问作出回应。

3、Gradalis

募集资金总额：8900万美元

今年，Gradalis已走上扩张之路，完成了5500万美元的C轮融资，并升级了位于美国德克萨斯州卡罗尔顿的cGMP生产设施，以支持其免疫治疗平台Vigil联合化疗药物伊立替康和替莫唑胺治疗尤因氏肉瘤（Ewing’s sarcoma）的一项III期注册试验（NCT03495921）。尤因氏肉瘤是Vigil平台正在开发的几种晚期癌症适应症之一，该平台也正在几项联合研究中与免疫检查点抑制剂联用治疗晚期妇科及其他女性肿瘤。2013年，Gradalis在B轮融资获得1000万美元，6年前在A轮融资获得1000万美元。

2、CureVac

募集资金总额：约4.5亿欧元（约合5.11亿美元）

CureVac是在药用mRNA的生产与优化上有17年的丰富经验，其独有技术背后的原理并不复杂：研究人员将mRNA作为信息的载体，指导人体产生蛋白，用于对抗一系列不同的疾病。利用这一技术，CureVac正在开发多种抗癌疗法。今年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）年会上，CureVac公布了非常有希望的数据：1例接受其实体瘤候选药物CV8102治疗的患者观察到了注射和非注射病变的完全消退，另有4例患者在I期临床研究中实现了病情稳定（NCT03291002）。CV8102是一种TLF-/RIG-I激动剂，该药是CureVac公司4个临床阶段候选药物之一。目前，CureVac已与比尔和梅林达盖茨基金会、勃林格殷格翰、CRISPR Therapeutics、Arcturus Therapeutics、Acuitas、礼来达成了合作。去年10月，CureVac与礼来达成了总额高达17.95亿美元的合作，开发多至5种癌症疫苗。今年5月，CureVac宣布将扩大其在波士顿的金融和科学业务，同时保留其在德国图宾根的全球总部和制造设施。

1、BioNTech

募集资金总额：超过10亿美元

2017年12月，BioNTech公司获得2.7亿美元A轮融资，该轮融资由Redmile集团领投，所得资金用于推进其临床免疫治疗管线的开发，排在首位的是基于mRNA的癌症个体化疫苗（IVAC）Mutanome和FixVAC癌症疫苗。2008年12月，BioNTech在种子轮获得了1.8亿美元融资。今年8月，BioNTech与辉瑞达成了战略合作，开发基于mRNA的流感疫苗，此次合作从辉瑞获得了1.2亿美元的预付款、股权和近期研究经费，同时还可能为BioNTech带来总额3.05亿美元的里程碑付款。除了辉瑞之外，BioNTech还与其他几个生物制药巨头和生物技术公司达成了战略合作，包括罗氏旗下基因泰克、礼来、赛诺菲、Genmab、拜耳动物保健等。

参考资料：

Top 10 RNA-Based Biopharmas of 2018