免疫力差？T细胞“灰化”是根源！

相对于一般人群，老年人感染后会有更严重的并发症，接种疫苗也受益更少，众所周知，免疫系统弱是罪魁祸首，但是这种滞后免疫背后的确切机制在很大程度上仍不清楚。

现在由哈佛医学院的研究人员领导的研究表明，免疫T细胞的新陈代谢减弱可能是部分原因。

该研究发表在PNAS杂志上，基于小鼠免疫细胞实验，确定了一种特殊的代谢途径：单碳代谢。这种代谢途径在啮齿动物的衰老T细胞中是缺乏的。

“我们相信我们的发现可能有助于解释导致免疫防御能力随着年龄增长而丧失的基本原因，”该文章的通讯作者，哈佛医学院布拉瓦尼克研究所细胞生物学教授Marcia Haigis说。“如果在进一步的研究中得到肯定，我们希望我们的发现能够为开发改善免疫功能的治疗方法奠定基础。”

T细胞在免疫系统中的作用是双重的：攻击致病单元，如细菌、病毒和癌症，以及“记忆”过去的入侵者——通过这种方式身体确保在随后遇到相同的病原体时能够发现威胁并迅速进行防御。在健康人中，T细胞在血液中循环，并且利用细胞表面的蛋白质悄悄地扫描身体以寻找威胁。如果一个T细胞遇到另一个它认为危险的细胞，T细胞将激活，通过分子级联反应，从监视模式切换到攻击模式。然后，激活的细胞迅速复制以建立军队并消灭敌人。

首先，研究人员寻找老年和青年T细胞的总体差异。他们从年轻和老年小鼠的脾脏中分离出T细胞，并且注意到，一般来说，老年小鼠的T细胞较少。接下来，为了检测细胞的免疫适应性，研究人员通过模拟感染期间病原体正常开启的信号来激活T细胞。较老的T细胞对这些警报信号的反应显示出激活减弱和整体功能降低。特别是，它们生长更慢，分泌更少的免疫信号分子，并且比年轻的T细胞死亡更快。研究人员还观察到，老化的T细胞新陈代谢较低，消耗的氧气较少，分解糖的效率较低。它们的线粒体也比正常细胞要小，而线粒体是维持细胞活力所必需的产能场所。

Haigis和她的同事们观察到，就好像这些较老的免疫细胞已经失去了“食欲”，失去了将燃料转化为能量的能力。

为了查明这种故障背后的代谢途径，科学家分析了细胞中的所有不同蛋白质，包括那些可能对诱导T细胞从休眠状态进入战斗状态很重要的蛋白质。研究小组发现，与年轻的T细胞相比，在激活老年T细胞时，约150种蛋白质的水平低于正常水平，大约40种蛋白质显示高于正常水平。其中许多蛋白质具有未知的功能，但研究人员发现，参与一种特定代谢类型，“单碳代谢”的蛋白质，在衰老的T细胞中减少了近35%。

单碳代谢包括发生在细胞线粒体和细胞胞浆中的一系列化学反应以产生氨基酸和核苷酸，这些是蛋白质和DNA的合成材料。这个过程对于细胞复制至关重要，因为它为构建新细胞提供了生物材料。

该小组先前的工作已经表明，在感染期间，单碳代谢为不断增长的T细胞群提供必要的生物材料方面起着关键作用。因此，科学家们想知道，将这种途径的产物添加到减弱的T细胞中，能恢复它们的健康和功能吗？

为了验证这个假说，研究小组添加了两种分子——甲酸和甘氨酸，它们是单碳代谢的主要产物——它们在衰老的T细胞中的水平显著降低。事实上，添加这些分子可以促进T细胞增殖，并将细胞死亡降低到正常水平。

研究人员警告说，虽然该结果令人鼓舞，但效果只在小鼠细胞水平中观察到，还没有进行动物实验，需要进一步的实验进行证实。

参考资料：

Defective respiration and one-carbon metabolism contribute to impaired naïve T cell activation in aged mice