FDA指南再次聚焦数据完整性 同时加大对中国药企的审查力度

作者：知行

2018年12月12日，FDA发布了行业指南《数据完整性和CGMP符合性问答》，再次强调数据完整性对CGMP合规的重要性。随着越来越多的中国药企进入美国市场，FDA对中国药企的审查力度也在逐步加强，与往年相比国内药企收到的警告信数量也大幅度增加，数据完整性对药企生存愈加重要。

《数据完整性和CGMP符合性问答》

2018年12月12日，FDA发布了行业指南《数据完整性和CGMP符合性问答》（《Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Questions and Answers Guidance for Industry》），指导药企建立更完善的体系以确保药品的质量。其中包括18个问题的解答，这些问题具体涉及到：

1） CGMP（Current Good Manufacturing Practice）记录相关术语的定义；

2） 在计算机系统上的CGMP数据的验证和管理，电子数据及其备份，电子签名；

3） 空白记录管理，数据审核，数据再处理及非正式处理，样品检测至合格。

同日，FDA局长Scott Gottlieb在一份声明中再次强调了数据完整性的重要性， "不论什么情况下，数据完整性中的任何一个错误对于患者的安全性来讲都是一个风险。当数据被人为的修改后，患者所接受的治疗将不能保证安全性和有效性。"

数据完整性是指数据的完全性、一致性和准确性，这样的的数据应当具有可归属性、清晰可辨性、即时被记录性、原始性或真实有效副本性和准确性。FDA认为，不合适或不能胜任的程序和系统是药企未能遵循CGMP数据完整性规定的根本原因，当然也有药企存在欺骗性行为。

当FDA对药企进行审查时当发现其CGMP违规时，FDA会根据违规的轻重发布警告信或进口禁令。在众多的涉及CGMP违规而收到FDA警告信的案例中，数据完整性问题是根本原因，此外，收到FDA警告信预示着药企将会遭受重大损失。

2018年11月6日和10月3日，FDA在分别公布给Surmasis Pharmaceutical和Hanlim Pharm的关于数据完整性违规的警告信中提到，FDA将会回收药企的药品或原料药的生产许可，直到药企纠正其CGMP违规行为并在FDA审查时符合CGMP。2018年4月，由于数据完整性问题Fresenius Kabi放弃了已经签定的对Akorn高达43亿美元的收购。

警告信是FDA确保药企生产过程中数据完整性强有力的手段。2017年FDA共发布了510封警告信，与2016年相比下降21.5，与2013年相比下降25%。从2014年到2017年，FDA发出警告信的数量在逐步减少，2017年达到最低。但是涉及数据完整性CGMP违规的警告信是却在逐年增加，2017年达到35封，与2016年相比增加20%，说明FDA越来越重视药企就数据完整性是否符合CGMP。

2013-2017年FDA发出警告信数量（上）和涉及数据完整性CGMP违规警告信数量（下）（图片来源于参考1）

近年来，越来越多的中国药企选择走出国门进入美国市场，据FDA统计美国市场80%的原料药和40%的成品药来自于中国和印度，毫无疑问FDA对国内药企的CGMP合规性审查力度将会更大。

与往年相比，虽然大环境下FDA发出的警告信的数量却呈下降趋势，但是2016年和2017年国内药企收到FDA警告信的数量激增，且大部分是由于原料药CGMP违规，如近日华海药业收到的关于缬沙坦含有致癌物的警告信。

今后的几年内FDA还将继续加强对国内药企的审查，一方面是因为国内药企正处于快速成长成熟的阶段，药企内部监管体系还在逐步完善；另一方面确保药品的安全性和有效性一直是FDA坚持的准则。从近年来FDA发出的涉及数据完整性CGMP违规的警告信的增加及12月12日FDA发布的行业指南来看，FDA非常重视药企的数据完整性，同样这也将成为国内药企顺利进驻美国市场的关键。

2012-2017年中国药企收到FDA警告信的数量变化（图片来源于参考2）

参考资料：

1. Continue to take as prescribed: Amid a steep slowdown in regulation, the FDA hit record highs for drug approvals while maintaining enforcement；

2. As India, China drug industries mature, FDA scrutiny an overhang；

3. FDA keeps spotlight on GMP data integrity；

4. Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Questions and Answers Guidance for Industry。