人类将靠病毒拯救？当抗生素失效，这种病毒或成救命稻草

来自普林斯顿大学的分子生物学家Bonnie Bassler发现了一类称作VP882的病毒，这种病毒有一种“神奇”的特殊能力——监听细菌间的“对话”，就像隐藏在敌军中的间谍，随时对细菌发起暗杀行动。Bassler在文献中展示，该系统已经成功地在大肠杆菌、霍乱弧菌、沙门氏菌中起到完美杀菌作用，即使这三种细菌已经在演化历程上分离数百万年之久。研究者表示，结果出乎意料，这意味该系统将会对更多的细菌起作用，有望成为一种治疗细菌感染的普适性方案。

文章的作者Bassler和Silpe。图片来源：Princeton University

细菌天敌

VP882病毒的本质是噬菌体（Phage），噬菌体是感染细菌、真菌、藻类等微生物的病毒总称，可以引起宿主菌的裂解。在我们肉眼不可见的生物界中，细菌与噬菌体的博弈从来没有停止过。但直到1915年，这场微型战争才被人类观察到，加拿大细菌学家Felix发现病毒和痢疾杆菌混合后，细菌会出现死亡，他将其称作Bacteriophage。这些博弈也在推动着二者共同演化，2005年Waldor就在研究中提到，一些非毒性菌为了应对噬菌体会演化出有毒的亚型，并且分泌毒性因子。2012年Faruque也指出，细菌的演化很大程度上依赖于和噬菌体的交互作用。

噬菌体将自己的基因组注入到细菌体内。图片来源：Wikipedia

噬菌体在侵染细菌后，通常只有两种选择，寄宿在细菌体内“潜伏”或者杀死细菌放出“后代”，选择后者就意味着周围要有更多的细菌作为寄生目标，病毒暴露后微环境中没有细菌就代表自己要死亡。Bassler的实验发现，噬菌体会通过感应细菌群体的交流信息来避免这种后果的发生。它们一直等待这些细菌宿主发出一个信号——我们有很多伙伴，“这些噬菌体非常狡猾，一直偷偷接收细菌群体感应信号，”Bassler表示，“之前完全没有人发现过。”

2016年，Bassler研究团队在霍乱弧菌中发现了一类新的群体感应系统，这个系统里面包含被称作DPO的自体诱导物（autoinducer），这种信号分子可以被VqmA受体蛋白检测到。当细菌刚开始侵入其他宿主体内时，数量并不多，因此DPO信号并不强。但是一旦环境适合，细菌数量成指数上升，DPO信号会积累到比较高的水平，这个时候会被VqmA蛋白检测到。此时细菌就知道这个聚集地容量已经趋于饱和，便会开始启动转移，而不是选择进行感染宿主。这也是霍乱弧菌的感染难以察觉的原因，“它们通过相互传输信号，不断壮大并寻找最佳的感染时机。”

病毒间谍

Bassler实验室的研究生Silpe在数据库中寻找装配VqmA蛋白的其他生物体时，他发现许多不同种属的弧菌都会表达VqmA。让他感到意外的是，一种病毒同样会表达，也就是噬菌体VP882，一种10年前由中国台湾科学家黄显宗在海洋弧菌中发现的病毒。“细菌利用VqmA接收DPO信号，病毒拿着它做什么？”在实验记录中，Silpe提出了这个问题。

电镜显示噬菌体聚集在细菌表面。图片来源：Wikipedia

尽管时间已久，Bassler通过资源共享库获取了当年台湾实验的同一批细菌。幸运地是，这些细菌样本中，某些还含有噬菌体VP882。他将VP882与霍乱菌混在一起，当没有DPO信号时，两者处于互不侵犯的状态，但随着DPO信号分子的加入，细菌开始死亡。并且将VP882中的VqmA突变后，噬菌体不会再杀死细菌。至此，Silpe基本确定找到了问题的答案，病毒在悄悄地“密谋”一件大事，其VqmA能够对细菌分泌的DPO信号分子起到识别作用。一旦病毒察觉到了该信号，就会从“潜伏”状态转变成“暗杀”状态，将宿主细菌杀死。

Silpe还发现，病毒的VqmA可以在细菌内启动控制散播和迁移的基因，让细菌转移到其他地方去。“噬菌体准备杀死细菌时，它同时还会扰乱细菌数百个基因，”Bassler表示，这也是噬菌体策略的一部分，不仅保证后代有足够的细菌可以寄生，也保证这些宿主带着后代散播到更远的地方。这种奇特的巧合，也让他们看到了VP882应用于噬菌体治疗的希望。

抗生素失效的救命稻草

噬菌体治疗（Phage therapy）是指利用噬菌体来应对病原性细菌感染的治疗手段，它比抗生素特异性更强，往往噬菌体只针对一种细菌类型起作用，因此带来的副作用很低。但是这种优势也成为其发展的阻碍，每次治疗都要根据病人感染的细菌寻找对应的噬菌体，这将耗费大量的时间，容易延误最佳的治疗时间。由于执行难度较大，临床上只有在所有抗生素都无效时，才会考虑进行噬菌体治疗。今年6月，美国第一家噬菌体治疗中心在圣地亚哥启动，这预示着临床医学上正逐渐采纳该种独特的治疗方案。

如果有一种普适性的噬菌体，将极大地推进噬菌体治疗的发展。VP882目前似乎成为了一个突破点。首先在于它侵染细菌的种类很广，以往的噬菌体的攻击对象都是一对一，但是从目前实验中来看VP882有很广的目标菌群；此外，它这种监听功能可以随意改造和增强，这是因为VP882能把自己的整个基因藏在细菌体内，因此可以对其进行基因改造，构建针对不同细菌的暗杀开关。Silpe在对其他细菌进行验证实验时，发现其能轻易地侵染其他种属的沙门氏菌和大肠杆菌。通过构建针对两种细菌类似的特异信号受体，同样可以消灭这两种致病菌。

大肠杆菌被病毒侵入后表达着来自病毒的蛋白（红色）。细菌在生长时病毒处于静息状态，当病毒感受到细菌感应系统信号时，病毒转变成杀戮状态，另一种蛋白（黄）被转移到细胞极。图片来源文献。

匹兹堡大学生物科技教授Hatfull认为通过对其进行再改造，就能成为一种普适性的耐药菌治疗手段，“细菌耐药性是应对疾病的头号威胁，目前急需一种新的应对手段，”他表示，“尽管利用天然的噬菌体进行治疗有一定操作难度，但是如果有一种广谱性噬菌体，我们就可以将其改造成特异性的工具。这种病毒或许也一直在抑制着耐药菌株的产生。”

细菌在说话，病毒在窃听，这不是科幻小说而是现实发生的。从第一次发现噬菌体到今天揭开它的间谍身份跨越了100年，在我们肉眼看不见的地方，它们究竟还在悄悄地密谋哪些活动？答案肯定远比我们想的要复杂，毕竟这些生物已经利用这种交流方式演化了几十亿年。

参考资料：

Biologists turn eavesdropping viruses into bacterial assassins

“Spy” Virus Eavesdrops on Bacteria, Then Obliterates Them

First phage therapy center in the U.S. signals growing acceptance