一种活的药物：利用转基因细菌或能有效治疗人类遗传性疾病

对于很多人而言，一粒含有数百万个细菌的药片可能是一场噩梦，但其或许有望成为对抗疾病的新型工具；在很多遗传性疾病中，一个基因的突变意味着一个人机体中无法制造对于生长、发育和机体功能维持所必要的物质，而有时候这似乎能够通过一种人造的替代品来解决，即让患者服用一种特殊药片来补充机体缺失的东西。

比如，苯丙酮尿症患者机体就缺少一种能分解蛋白质的酶类，如果没有这种酶类，患者的血液中就会积累毒性化合物，最终就会诱发其大脑出现永久性的损伤。幸运的是，修复机体缺失的功能很容易，医生治疗苯丙酮尿症的方法就是让其在后期摄入蛋白水平较低的食物，事实上，由于这种方法非常简单，从1961年开始，苯丙酮尿症成为了第一个新生儿进行常规筛查的疾病，通过分析新生儿的血液就能够对这种疾病进行有效筛查。

但试想一下，如果要测定一个人一生所吃的每一种东西或许具有极大的挑战性，为了能够有效治疗苯丙酮尿症，目前研究人员正在探索新的方法，其中一种就是利用基因编辑工具来纠正患者机体的遗传突变，然而目前这项技术仍存在一定风险，其有可能会干扰患者机体其它的基因并对患者带来附加的伤害。

如果在不影响患者机体基因组的前提下来移除这种突变基因，这或许是一种新的思路，当然了，这也是目前Synlogic公司的研究人员正在进行的研究项目，研究者指出，与其直接干预人类机体的基因组，不如将治疗性的基因直接引入到机体肠道菌群中去，这些经过基因改造过的细菌或许就会产生苯丙酮尿症患者机体中所缺乏的酶类，并将这些蛋白质分解成为无毒性的产物。

笔者是来自加州大学圣地亚哥分校的一名博士后研究者，其主要对机体中的微生物组以及微生物组对机体健康的影响进行研究，目前研究人员开始研究阐明机体微生物群落在维持机体健康上扮演的关键角色，下一步研究者想通过改变这些微生物来改善人类机体的健康。

工程化改造肠道菌群

你可能会非常惊讶地发现，我们的肠道中居住着上万亿个细菌，其能帮助我们消化食物、制造维生素并且训练机体的免疫系统，这些微生物群落中含有数百万种不同的基因，大约是人类机体基因的150倍，而目前人类就可以利用这些微生物群落来改善自身的健康。大肠杆菌Nissle 1917(Escherichia coli Nissle1917，EcN)是由研究者Alfred Nissle于1917年分离的优质益生菌，在长达100多年的时间里，其能被用作益生菌来改善人类健康。

研究人员对这种细菌进行工程化改造，制造出了针对苯丙酮尿症患者的一种新型的治疗性超级细菌- SYNB1618。研究者引入了三种基因来促进SYNB1618将苯丙氨酸转化成为一种安全的化合物—苯丙酮酸盐，随着机体中苯丙氨酸水平的下降，苯丙酮尿症患者也就不会再表现出任何疾病症状了，而且患者的生活质量能够得到明显改善。

转基因细菌安全吗？

对遗传工程化（转基因）改造的生物持反对意见的人群可能会反对向人类机体肠道中加入经过改造的细菌，但就像转基因食品一样，FDA同样有着严格的规定来确保这些微生物是安全的。以细菌SYNB1618为例，研究人员从细菌中剔除了一种复杂产生细菌关键成分的基因，如果无法向这种细菌提供其所缺失的重要成分的话，这些细菌就无法正常繁殖，其就会发生死亡，这就是研究人员控制SYNB1618在患者机体中安全性的一种手段。

当研究者对小鼠进行研究后他们发现，在缺失关键成分48小时后，SYNB1618就会从小鼠机体的肠道中消失。此外，研究者在设计SYNB1618和选择用于治疗目的的微生物时也采取了其它的预防性措施，除了添加加工苯丙氨酸的基因外，这种转基因细菌所包含的基因也与1917年最原始的大肠杆菌Nissle 1917的基因完全相同，这样就确保了转基因细菌的安全性。

真的有效吗？

一旦研究人员在实验室中证明了这种转基因细菌能够转化苯丙氨酸，他们就决定将这种细菌注射到苯丙酮尿病的小鼠机体中，研究结果表明，SYNB1618能够降解小鼠肠道中循环的苯丙氨酸，从而就能够降低机体血液中苯丙氨酸的水平。为了在人类机体中进行试验，研究人员首先在猴子机体中对SYNB1618的治疗效果进行了测试，从而确保进行人类临床试验的安全性和有效性，研究者给予健康猴子喂食苯丙氨酸，随后再给予其一定剂量的微生物，结果发现，SYNB1618能够成功降低猴子机体中苯丙氨酸的水平，这与在小鼠机体中得出的研究结论一样。

目前研究人员正在人类1期临床试验中检测SYNB1618的作用效果，这或许也有望帮助研究人员后期开发出治疗多种人类疾病的新型疗法，比如糖尿病、癌症、炎性肠病等疾病。随着科学家们发现并且理解机体中微生物菌群的作用，他们希望能够有效鉴别出一些特殊的微生物来用作新型的基因疗法，帮助有效治疗多种疾病，比如涉及机体代谢和中枢神经系统的疾病等。

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Pedro Belda Ferre， November 27， 2018 10.40pm AEDT