2018年10大药物临床挑战：AD研发终止率最高

关于药物临床试验，流传最普遍的统计数据是每10个药物中，有9个会失败，只有1个会成功上市。回顾2018年，医药行业取得了很多成就，但也面临着很多挑战。以下是Biospace网站列出的2018年最引人注目的十大药物临床挑战：

1、pioglitazone

1月25日，武田制药与合作伙伴Zinfandel经过中期分析后放弃了为期5年的TOMORROW临床III期研究，该研究正在评估pioglitazone治疗阿尔茨海默氏症（AD）引起的轻度认知障碍。除了评估药物安全性和有效性之外，该研究还评估了基于基因的生物标志物风险分配算法（BRAA）。该研究中，pioglitazone的安全性良好，但治疗效果不佳。

2、BI-409306

2月9日，勃林格殷格翰宣布BI-409306未能达到主要终点，将终止II期临床开发。该药是一种PDE9抑制剂，用于治疗精神分裂症和AD患者的认知损害和记忆障碍，在两个单独的临床研究中均未能显示出优于安慰剂的认知优势。不过，勃林格殷格翰表示，BI-409306对精神分裂症还有治疗希望，该公司将把精力集中在进行中的精神分裂症临床试验中。

3、verubecestat

2月14日，默沙东宣布终止verubecestat治疗前驱期AD的大型III期临床研究APECS（protocol 019）。外部数据监测委员会（eDMC）在完成一项临时中期分析后建议终止该研究，称受益的可能性并不大于风险。而在2017年2月14日当天，该公司宣布终止verubecestat治疗轻至中度AD的大型III期临床研究EPOCH（protocol 017）。这也意味着，verubecestat治疗AD的III期临床项目已完全终止。verubecestat是一种β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）小分子抑制剂。

4、ozanimod

2月28日，新基多发性硬化症（MS）口服药物ozanimod新药申请（NDA）收到美国FDA的拒绝受理通知书（RFL），这着实让一大票行业观察家和投资者感到震惊。RFL通常意味着NDA存在重大问题，并且更常见于规模较小、较新的制药公司。对于新基这样一家在医药行业非常有声誉且具有相当市值规模的制药公司而言，这有点出乎意料，而FDA给出的拒绝受理理由居然是该药NDA中的非临床和临床药理学部分，声称该部分证据不足以继续对其进行审查。

今年6月，新基承认错误，但将错误归咎于子公司Receptos。Ozanimod是新基期望很高的后期管线药物，在2015年以72亿美元收购Receptos后获得。2017年5月第2个关键性III期RADIANCE的积极数据出炉之后，新基在2017年底提交了ozanimod的NDA。今年10月，新基公布了来自III期SUNBEAM和RADIANCE B部分研究的两项事后分析积极数据，并表示将于2019年再次提交申请。

5、epacadostat

4月6日，Incyte公司披露其IDO1药物epacadostat与默沙东PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda联合用药方案在黑色素瘤III期临床研究（ECHO-301/KEYNOTE-252）中未能达到主要终点。与Keytruda单药相比，epacadostat+Keytruda组合未能改善无进展生存期（PFS）。Incyte曾在2017年被华尔街评为未来4年将高速发展的生物科技股，而这主要归因于IDO-1抑制剂epacadostat，该药在之前开展的多项研究中与多种药物联合用药，在治疗多种类型肿瘤方面留下了令人印象深刻的疗效数据，特别是明星组合epacadostat/Keytruda一直被行业看好。KEYNOTE-252研究的失败，对于epacadostat而言是一个滑铁卢，同时也给IDO抑制剂蒙上了沉重的阴影。

6、azeliragon

4月10日，vTv Therapeutics公司宣布azeliragon治疗轻度AD的III期STEADFAST临床研究未能达到共同主要疗效终点。该研究由两个独立但相同的双盲、安慰剂对照Part A和Part B组成。Part A数据显示，接受azeliragon治疗的患者阿尔茨海默氏症评估量表-认知子量表（ADAS-cog）相对基线下降4.4分、临床痴呆评定量表（CDR-sb）相对基线下降1.6分，安慰剂组分别下降3.3和1.6。这些变化在临床上并不显著。Azeliragon是一种新型口服RAGE活性小分子抑制剂，是公认的阻止脑受体RAGE（晚期糖化终产物受体）的最先进药物。vTv公司认为，阻断RAGE可以3种方式攻击AD：破坏AD淀粉样蛋白片段的蓄积毒性；减缓与其相关的tau蛋白分解；减少大脑炎症。

7、cobimetinib

4月11日，罗氏和Exelixis暂停转移性结直肠癌II期临床研究MODUL患者招募，原因是有4例患者接受罗氏PD-L1肿瘤免疫Tecentriq与Exelixis公司MEK抑制剂Cotellic（cobimetinib）联合治疗后死亡。今年5月中旬，Tecentriq+Cotellic组合疗法在治疗既往接受至少两轮化疗失败的结直肠癌患者III期临床研究IMblaze370中疗效不敌拜耳靶向药物Stivarga（regorafenib）。Cotellic是一种口服小分子MEK抑制剂，MEK是一种蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分，该通路可促进细胞的分裂和存活，在人类癌症（包括黑色素瘤）中往往处于激活状态，Cotellic旨在选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。

8、atabacestat

5月18日，强生旗下杨森终止atabacestat（一种BACE抑制剂）治疗AD的临床项目。此次终止原因是安全性问题，而不是疗效方面。在临床前AD患者中开展的IIb/III期研究EARLY以及在一项II期长期安全性研究中均显示，患者肝酶升高。EARLY研究于2015年启动，原计划在2024年结束。

9、Exondys 51

9月21日，Sarepta Therapeutics公司杜氏肌营养不良症（DMD）治疗药物Exondys 51上市申请被欧洲药品管理局（EMA）驳回。值得注意的是，在美国监管方面，FDA在涉及该机构内部冲突、媒体报道、国会议员以及DMD专家小组发出公开信件敦促批准的激烈争斗之后，于2016年9月批准了Exondys 51。提交给EMA的申请是基于对12例7-13岁DMD男孩开展的两项临床研究。EMA人用医药产品委员会（CHMP）对Exondys 51给出了拒绝批准的建议，对该药的临床疗效证据持表示怀疑，特别是与该研究规模小、使用历史数据以及超过24周缺乏比较数据有关的证据。这些基本上是FDA内部审查相同的争议内容。在美国，Exondys 51的价格标签基于患者体重，大约为每年30万美元。

10、ALKS5461

11月2日，FDA的两个顾问委员会投票否决了Alkermes公司的抑郁症药物ALKS5461。具体而言，委员会以21:2的投票结果反对批准该药，同时以20:3的投票结果认为Alkermes公司没有提供支持ALKS5461疗效的实质性证据。值得一提的是，ALKS5461之前已遭遇了监管挫折。今年4月，该药NDA收到FDA的拒绝受理通知书，该机构认为NDA中所纳入的总体疗效证据不足，要求开展更多的临床试验以支持重新提交。之后Alkermes公司提出上诉，而随后FDA也改变了主意，重新受理了ALKS5461的NDA，PDUFA目标日期为2019年1月31日。虽然两个咨询委员会都强烈反对，但其意见对FDA并没有法律约束力，也就是说该机构在做出最终审查决定时没有必要遵循咨询委员会的建议，但如果FDA批准了该药物，将令人感到惊讶。

参考资料：

Down but Not Out: 10 Biggest Drug Trials That Saw Challenges in 2018