2019年1月，将要面临美国FDA重要监管决定的8个药物

上周末，美国食品和药物管理局（FDA）一口气批准了三款新药Ultomiris、Elzonris、Asparlas，这也使得该机构在2018年截止目前（12月26日）批准的新分子实体（NME）总数达到了59个，这一数字已经打破了过去20多年来的最高纪录（1996年53个），创造了历史最高水平。

在距离2019年仅剩的5天内，由于美国政府停摆，FDA的绝大部分常规工作将无法维持，只会对一些紧急的公共卫生安全威胁等法律规定的情形做出反应。这也意味着，2018年的NME数量或将定格在59个。

展望2019年，将有一大波的新药进入FDA审查。近日，知名财经网站RTTNews就盘点了在2019年1月份将要面临FDA审查决定的8个药物，其中的亮点包括：安进和优时比骨质疏松症新药Evenity、赛诺菲SGLT1/2双效抑制剂sotagliflozin治疗1型糖尿病、Immunomedics抗体药物偶联物（ADC）sacituzumab govitecan治疗三阴性乳腺癌。

以下是这8个药物的详细说明：

1、VivaGel BV

1月初，FDA将对Starpharma公司VivaGel BV的新药申请（NDA）作出审查决定。该药是一种非抗生素、水基阴道凝胶、用于治疗细菌性阴道疾病以及预防复发性细菌性阴道疾病。目前，VivaGe BV正在接受FDA的优先审评，该产品之前已经获得欧盟和澳大利亚批准。在欧洲，VivaGe BV被授权给了Mundipharma公司，在澳大利亚被授权给了Aspen Pharmacare公司，以品牌名Fleurstat销售。

在美国，VivaGe BV被授权给了ITF Pharma。Starpharma公司将有资格获得高达1.1亿美元的监管批准和商业化里程碑金，同时将有资格获得基于销售额的逐渐递增的两位数特许权使用费。

据估计，全球细菌性阴道疾病治疗市场约为7.5亿美元，用于预防复发性细菌性阴道疾病的市场约为10亿美元。目前已被批准治疗细菌性阴道疾病的抗生素产品包括Flagyl、Cleocin口服或阴道栓剂、阴道凝胶MetroGel-Vaginal和Solosec。

2、Cabometyx

1月14日，FDA将对Exelixis公司Cabometyx（cabozantinib片剂）的一份补充新药申请（sNDA）作出审查决定。该sNDA申请批准Cabometyx用于既往已接受治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的治疗。

HCC是美国最常见的肝癌类型，是癌症相关死亡上升最快的原因，也是全球第二大癌症死亡原因，每年导致70多万人死亡和近80万新病例。cabozantinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过靶向抑制MET、VEGFR2及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。

在美国，Cabometyx已经获批用于晚期肾细胞癌（RCC）的治疗，已上市的剂量规格有20mg、40mg和60mg，该药也已获得欧盟挪威、冰岛、澳大利亚、瑞士、韩国、巴西和中国台湾批准用于既往已接受VEGF靶向疗法的RCC成人患者。在欧盟，该药还被批准用于先前没有接受治疗的低中危晚期RCC患者。在2017年Cabometyx的净产品收入为3.24亿美元，2018年前9个月为4.28亿美元。

3、Evenity

1月16日，FDA骨骼、生殖和泌尿药物咨询委员会（BRUDAC）将对安进和优时比骨质疏松症新药Evenity（romosozumab）的BLA进行审查。该BLA申请批准Evenity用于存在骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症患者的治疗。该药是一种全人源化单克隆抗体，通过抑制骨硬化蛋白（sclerostin）的活性发挥作用，具有双重作用，促进骨形成的同时可减少骨吸收，增加骨密度（BMD），降低骨折风险。

Evenity的开发项目包括3个关键性III期临床研究，入组超过11000例患者，其中：FRAME研究入组了7180例绝经后女性骨质疏松症患者，ARCH入组了存在骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症患者，BRIDGE入组了245例男性骨质疏松症患者。

BRUDAC将集中讨论FRAME和ARCH研究的数据，审查Evenity在绝经后女性骨质疏松症患者中降低骨折风险、增加BMD的临床效益-风险，以及ARCH研究中发现的心血管安全信号。值得一提的是，去年7月，FDA曾拒绝批准Evenity。之后安进和优时比补充了ARCH和BRIDGE研究数据，今年7月再次向FDA提交了Evenity的BLA。目前，Evenity也正在接受全球其他国家监管机构的审查，包括欧洲和日本。

4、Zynquista

1月17日，FDA内分泌和代谢药物委员会（EMDAC）将对赛诺菲和Lexicon合作开发的糖尿病新药Zynquista（sotagliflozin）的NDA进行审查。该NDA申请批准Zynquista用于1型糖尿病成人患者的治疗。FDA将于今年3月22日做出最终审查决定，该药也正在接受欧盟的监管审查。

Zynquista是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1和-2（SGLT-1/SGLT-2）双效抑制剂；其中，SGLT-1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要负责能肾脏的葡萄糖重吸收。目前，SGLT-2抑制剂已经上市，并在治疗2型糖尿病方面获得了广泛的成功。与只针对靶点SGLT-2的抑制剂相比，双靶点的Zynquista具有更多的优势，该药不仅对1型糖尿病有效，而且也有研究显示该药对肾功能损伤的2型糖尿病患者也同样有效。

目前，Zynquista正开发用于1型和2型糖尿病的治疗。该药治疗1型糖尿病的NDA中纳入了inTandem临床项目数据，包含3个III期研究，共入组约3000例血糖水平控制不佳的1型糖尿病成人患者。数据显示，这3个研究均达到主要终点。除了降血糖疗效，Zynquista还表现出了显著减轻体重的效果。医药行业调研机构GlobalData Healthcare预测，在美国市场，Zynquista将在2024年达到13亿美元的销售峰值。

5、Sacituzumab govitecan

1月18日，FDA将对Immunomedics公司抗体药物偶联物（ADC）sacituzumab govitecan（IMMU-132）的BLA作出审查决定。该BLA申请批准该药用于既往已接受至少2种疗法治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，目前正在接受FDA的优先审评。IMMU-132是一种新型、首创的ADC药物，由靶向TROP-2抗原的抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成。TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。如果获得批准，IMMU-132将成为首个也是唯一一个治疗mTNBC的ADC药物。

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。三阴乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌比例的15%，与其他类型乳腺癌相比，TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如罗氏赫赛汀Herceptin）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。

值得一提的是，目前FDA也正在对罗氏PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq联合化疗（Abraxane）一线治疗PD-L1阳性局部晚期或转移性TNBC的BLA进行优先审查，预计将在2019年3月12日做出最终审查决定。如果获批，Tecentriq与Abraxane组合将成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。

6、Fluzone Quadrivalent

1月28日，FDA将对赛诺菲的4价流感疫苗Fluzone Quadrivalent 0.5mL剂量的sBLA作出审查决定。该sBLA申请批准扩大该流感疫苗的适用人群，纳入6-35个月的婴幼儿。目前，0.5mL剂量仅被批准用于36个月及以上的儿童。而对于6-35个月的儿童，Fluzone Quadrivalent批准的剂量为0.25mL。

Fluzone Quadrivalent针对4种不同的流感病毒株（两种A型和两种B型流感病毒）有效，用于6个月及以上儿童和成人的主动免疫，预防A型流感病毒及B型流感病毒引发的流感疾病。

7、APL-130277

1月29日，FDA将对Aquestive Therapeutics公司的帕金森新药APL-130277作出审查决定，该药作为一种间歇疗法，用于克服帕金森病（PD）的OFF期。之前，FDA已授予APL-130277快速通道地位，该药由Aquestive合作伙伴Sunovion研制，如果获批，将成为一款专门针对PD“OFF”事件的新型治疗药物，销售峰值预计将达到7亿美元。值得一提的是，Acorda公司的PD新药Inbrija近日已获得FDA批准，用于OFF期治疗，该药是FDA批准的首个吸入式左旋多巴。

PD是一种慢性、进行性、神经退行性疾病，主要运动症状为静止时震颤、僵硬和运动受损，非运动症状包括认知障碍和情绪障碍。目前，口服左旋多巴是治疗PD的“金标准”，患者群体中服用该药的比例高达75%。随时间推移病情的发展，左旋多巴不能发挥最佳作用，导致PD症状（运动和非运动）重新出现，这些时期被称为OFF期。OFF事件可能在一天中的任何时间发作，通常是早晨醒来后，并在一天内定期发作；特征是震颤、僵硬或行动缓慢，会扰乱患者进行日常活动的能力，给患者、家属和看护者造成沉重的负担。据估计，40%-60%的PD患者会出现OFF事件，其发作频率和严重程度会在疾病进展过程中恶化。这些患者急需新药有效控制其发作。

APL-130277是一种新剂型的阿扑吗啡（apomorphine），后者是一种多巴胺D2受体激动剂，用作OFF事件的急救药品，在美国批准的剂型为皮下注射液。APL-130277是一种舌下薄膜剂，通过简单的舌下含服给药，目前正被开发作为一种速效药物，用于所有类型“OFF”事件的按需治疗，包括清晨OFF事件、不可预测的OFF事件、剂末效应OFF事件。APL-130277舌下含服的给药方式不仅解决了皮下注射所带来的各种问题，而且还能更加迅速地稳定帕金森症的“OFF”症状，安全性也大幅提高。

8、ALKS 5461

1月31日，FDA将对Alkermes公司新药ALKS 5461作出审查决定。该药每日口服一次，作为辅助治疗药物，用于对标准抗抑郁治疗反应不足的重度抑郁症（MDD）患者。今年3月，FDA曾对该药NDA发出拒绝受理通知书，认为总体疗效证据不足。之后Alkermes立即与FDA进行沟通，并成功使NDA被FDA受理。不过，在11月初，FDA专家委员会仍对ALKS 5461投了反对票。FDA在做出最终审查决定时通常都会遵循其专家委员会的意见，虽然该意见并不具有约束力。

ALKS 5461由固定剂量的丁丙诺啡和samidorphan（ALKS-33）组成，其中丁丙诺啡是一种μ-阿片受体部分激动剂和功能性k-阿片受体拮抗剂，具有成瘾风险；samidorphan则是一种新型的选择性强效μ-阿片受体拮抗剂，可以抵消丁丙诺啡的激动剂功能，使其只剩下k-阿片受体拮抗剂功能。将这两种药物进行组合，旨在创造一种新的功能性k-阿片受体拮抗剂。

临床试验表明，ALKS5461每日口服一次不会引起成瘾。该药具有一种新颖的作用机制，旨在重新平衡抑郁症患者大脑的功能失调，如果获批，将成为新一类的抗抑郁药物，即大脑内源性阿片系统调制剂。Alkermes预计ALKS 5461能够成为一款重磅产品。

参考资料：

Biotech Stocks Facing FDA Decision In January 2019