PD-1/L1抑制剂一线治疗肺癌版图 Keytruda占山为王

作为全球癌症死亡的主要原因，全球每年有159万人死于肺癌，平均每天4350例。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两种，其中NSCLC是最常见的类型，约占所有病例的85%。大约60%的肺癌患者在确诊时，病情已经进入了晚期。晚期转移性（IV期）肺癌患者的预后情况不佳，5年生存率仅为2%。

近年来，以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫疗法彻底改变了肺癌的治疗模式。纵观市场，免疫治疗巨头默沙东的Keytruda和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的Opdivo是该领域的佼佼者，而在一线治疗肺癌方面，前者已占山为王。

仅从默沙东每次公布Keytruda治疗肺癌的积极数据后，与百时美施贵宝的股价升降对比就可以看出这场争夺战的激烈程度。

（图片来源：Bloomberg）

今年7月，2018Q2季度财务数据显示，Keytruda销售额达到16.67亿美元，Opdivo销售额达到16.27亿美元，Keytruda以0.4亿美元的优势首次超过Opdivo；10月，2018Q3季度财务数据显示，Keytruda销售额达到18.8亿美元，Opdivo销售额达到17.9亿美元，双方差距拉大到0.9亿美元。肺癌适应症上的强势表现对Keytruda销售额的上涨可谓功不可没。

非小细胞肺癌（NSCLC）

在这场争夺战中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最激烈的战场！目前战况如下图，Keytruda在一线治疗NSCLC上的优势一目了然，Opdivo和罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq均屈居二线治疗地位。

针对NSCLC免疫疗法的批准情况（图片来源：evaluate）

Keytruda占山为王

2016年10月，FDA基于KEYNOTE-024研究数据批准Keytruda单药一线治疗PD-L1表达水平≥50%且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC。

2017年5月，FDA基于II期KEYNOTE-021G研究数据批准Keytruda联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗无EGFR/ALK突变的转移性非鳞状NSCLC。今年8月，II期KEYNOTE-189研究数据显示，Keytruda联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗转移性非鳞状NSCLC显著降低患者死亡风险。

今年10月，FDA基于III期KEYNOTE-407研究批准Keytruda联合化疗（卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）一线治疗转移性鳞状NSCLC，无论其肿瘤PD-L1表达状态如何。Keytruda成为首个获批一线治疗鳞状NSCLC且无需考虑其PD-L1表达水平的PD-1抑制剂。

由此，Keytruda（单药/联合化疗）在一线治疗NSCLC占山为王，覆盖所有NSCLC患者的疗法，且不考虑PD-L1表达水平。

- 今年7月，Keytruda（派姆单抗）获得CFDA的正式批准，但目前仅用于一线治疗后发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤，一线治疗NSCLC的批准也将提上日程。

Opdivo值得期待

今年6月，FDA基于Checkmate-227研究已经接受Opdivo联合低剂量Yervoy（ipilimumab）的补充生物制剂许可申请（sBLA），一线治疗肿瘤突变负荷（TMB）≥10个突变/兆碱基（mut/Mb）的晚期NSCLC患者，目标行动日期为2019年5月20日。

- 今年6月，Opdivo（纳武单抗）获得CFDA的正式批准，用于二线治疗EGFR突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC患者，是第一个在中国获批的PD-1/PD-L1抑制剂。

一线治疗IV期转移性NSCLC的批准情况（图片来源：evaluate）

Tecentriq崭露头角

本月初，FDA基于IMpower150研究结果批准Tecentriq与贝伐珠单抗和化疗（紫杉醇+卡铂）联合使用，一线治疗无EGFR/ALK突变的转移性非鳞状NSCLC患者。

Imfinzi割据一方

今年2月，FDA宣布批准Imfinzi用于治疗不可切除的III期（局部晚期）NSCLC，且在铂类化疗和放疗同时治疗下病情没有进展的患者，无论其肿瘤PD-L1表达状态如何。这也是首个批准用于不可切除的III期NSCLC以减少癌症进展风险的疗法。9月，NEJM上公布的数据显示，在针对III期NSCLC的Pacific研究中，Imfinzi显著延长了患者的OS（总生存期），与标准疗法相比，将死亡风险降低32%。

大约三分之一的NSCLC患者确诊时为III期，但其中大多数患者的肿瘤已无法进行手术切除，这些患者的5年生存率徘徊在15%~30%左右。几十年来，这些患者的标准治疗为以铂类药物为基础的同步放化疗，没有新的治疗手段。

一线治疗NSCLC的研究结果（图片来源：evaluate）

M7824或能驶上快车道

默克/辉瑞的PD-L1抑制剂Bavencio在NSCLC适应症上的表现不佳，但默克全资拥有的M7824可能是更有效的资产，在今年5月的ASCO年会上备受关注，在二线治疗晚期NSCLC显示优异的效果。

M7824是一种靶向PD-L1和TGF-β的双特异性融合蛋白，能够同时阻断相互独立又彼此互补的PD-L1通路和TGF-β通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。现已迅速进入临床计划，目前共有1,316名受试者。

默克对这款第二代免疫疗法似乎很有信心，包括在一线NSCLC上的押注，其中第二阶段的研究很快将开始测试M7824与Keytruda的头对头比较。该公司明确表示，除了将Keytruda带到自己的地盘之外别无选择，该研究的共同主要终点是在PFS（无进展生存期）上击败Keytruda。

一线治疗NSCLC的预期新闻流

（图片来源：evaluate）

小细胞肺癌（SCLC）

不同于针对NSCLC开发药物的如火如荼，从上世纪八十年代开始，顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康的化疗方案就成为了小细胞肺癌（SCLC）患者的首选治疗。20年来，关于该适应症的在研药物取得的进展更是少之又少，患者几乎没有其他治疗选择。

但大多数患者在接受治疗几个月内就会经历复发，之后便是一发不可收拾，IV期SCLC在确诊后的5年生存率仅有2%……

今年，这一领域的药荒终于被免疫疗法打破！基于I/II期CheckMate-032研究，FDA批准Opdivo用于（二线）治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者，Opdivo成为针对SCLC的首个且唯一获批的免疫治疗药物。

紧接着，明年可以期待的是Tecentriq，并且将是一线治疗。本月初，罗氏旗下基因泰克（Genentech）宣布FDA基于III期IMpower133研究已接受该公司的补充生物制剂许可申请（sBLA），并授予Tecentriq联合化疗（卡铂+依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的优先审评资格。预计FDA将在2019年3月18日之前做出批准决定。

参考资料：

Bristol-Myers' Opdivo Q3 sales jump, but Merck's Keytruda casts shadow

Impressive increase in revenues by Merck & Co’s Keytruda and BMS’ Opdivo immunotherapies