PK原研 这一仿制药将杀出重围

2018年的最后几天，国家药监局正式发文，明确一致性评价延期，但生死大限仍在。

国家药监局明确要求，化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。

随着通过一致性评价的品种越来越多，首家过评后的三年期限，对于很多企业来说压力也越来越大。

尽管行业都知道一致性评价很重要，但对于什么是仿制药，为什么仿制药要做一致性评价却并没有统一的认识。

追根“仿制药”

仿制药，即仿制已上市原研药。

我国是仿制药的大国。上世纪80年代，为解决当时缺医少药的现实困扰，我国法规将“创制和仿制”的药品均称为“新药”，以鼓励企业研发生产国外已上市、国内尚无药可用的品种。

也正因为在过去，我国批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制要求，导致有些药品在疗效上与原研药存在了一定的差距。

在2007年以前，由于化学药品注册分类标准宽松，不少仿制药品都通过改剂型、改规格后进行申报。就技术而言，药品剂型改造不复杂，门槛低，且能获得新药身份，一时间同质化产品恶性竞争严重。

在这种情况下，很多国产仿制药就会存在以下问题：

1、仿制药的注册标准远低于原研，无法保证其与原研拥有同样的质量和疗效；

2、有的仿制药很安全但没效，有的仿制药有效但副作用非常明显；

3、由于仿制药和原研药的质量和疗效差距过大，导致临床医生在危急重症只用原研药，而原研药价格相对仿制药价格贵，也增加患者负担。

因为2007版化学药品注册办法，没有要求仿制药做毒理药理研究，以文献替代（3类、4类）甚至连文献都不用（5类、6类）直接报批；部分申请直接免去临床试验。

一些仿制药与原研药的辅料种类和用量不同、没有药理毒理试验，质量标准不同，有效性、安全性和一致性无从谈起。甚至一些仿制药虽然有效成分和原研药一样，但到最后其实根本就是两个不同的药。

仿制药≠原研药

以上所说国产仿制药的现状，是历史遗留问题，这也是国家要做仿制药一致性评价的重要原因。

仿制药一致性，是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，质量与药效上达到与原研药的临床疗效等效，实现对原研药的替代。

一致性评价包括两大步骤：

1、确定参比制剂：参比制剂是指“用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，一般是原研药品”。

2、开展BE试验：生物等效性（BE）是指“在相似试验条件下单次和多次给予相同剂量的试验药物，仿制药物和参比制剂（原研）在吸收速度和程度差异在可接受范围内”。

由于仿制药的配方工艺不会与原研药100%吻合，所以其品质并非与原研药完全一样。

但在临床使用上，有时候微小的差异也可能带来疗效上的明显不同。

例如抗凝药预防房颤卒中的治疗，若血药浓度太低，则患者会有中风风险，但如果血药浓度太高，则导致出血。这也说明，虽然仿制药不等同于原研药，但是仿制药的质量和疗效与原研药一致，是非常重要的。

一致性评价的必要性

以奥硝唑注射液为例，这一产品国外已上市38年，国内仿制药上市也已有16年，是一个经典老药。

奥硝唑注射液（Tiberal®）由罗氏制药股份公司研究开发，3ml:0.5g和6ml:1.0g规格分别于1980年7月和1986年11月在瑞士批准上市，该产品至今未在中国上市。

我们以奥硝唑注射液为例，从原研药和老仿制药的质量差异，来看仿制药一致性评价的必要性。

1、处方组成及比例

（注：表中数据来源奥硝唑产品说明书）

可以发现，仿制药处方组成及比例与原研药皆不相同。

2017年12月22日，CDE发布的《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》征求意见稿，在处方工艺方面有明确要求：

“注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。”

“申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。”

在这种情况下，与原研药处方组成、辅料比例都不一致的仿制药，很难达到质量与疗效一致性的要求。

2、质量标准

（注：表中所列仿制奥硝唑标准系中国药典2015版标准）

从质量标准方面看，仿制药也与原研药有明显的差距。

众所周知，杂质含量越低，产品不良反应（如输液反应）越少，患者依从性更好，临床应用更安全；肉毒素越低，能降低热原反应，预防和治疗重症厌氧菌感染更加安全；过度灭菌条件，无菌风险更低；亚硝酸盐是2A级致癌物，含量越低，临床使用越安全；环氧丙烷和二甘醇都属于高风险杂质，可引起包括恶心、呕吐、眩晕、疼痛等不良反应。

仿制药与原研药相比，临床不良反应相对较多，很大程度上是质量标准与原研药不一致所致。

3、剂型规格

（注：数据来源国家药监局）

原国家食药监总局2016年第51号文规定，化学药品新注册分类中对仿制药的要求为：“仿制药必须与原研药具有相同活性成分、相同剂型、相同给药途径、相同规格；相同适用症和用法用量；对于改良后增加规格的，需按新药受理。”

仿制药若在处方组成、辅料比例、剂型规格方面与原研药皆不一致，其要通过一致性评价，难度可想而知。

4、pH酸碱度

（注：表中所列仿制奥硝唑标准系中国药典2015版标准）

对于pH酸碱度我们可以发现，相比原研药奥硝唑，仿制药的PH值偏低。

引起注射剂药品配伍变化的因素较多，其中pH 值改变是重要因素。pH值变化可能引起沉淀析出、变色反应或加速药物分解等。pH值过低，增加配伍禁忌的风险，联用可导致变色和絮状物；连续输液需要冲管、更换输液器、或间隔时间后再次输液；临床使用便利性低，容易发生输液疼痛、静脉炎等不良反应发生。

在儿童用药方面，目前奥硝唑仿制药输液产品都建议儿童慎用，不建议三岁以下儿童使用，原研Tiberal®临床却可用于儿童。

5、输液时间

（注：表中数据来源奥硝唑产品说明书）

对比可以发现，仿制药的输液时间相比原研药较长。

输液时间越长，可能会增加患者心脏负荷，导致心衰、肺水肿等，尤其是老年心肺疾病和肾功能不全患者。缩短输液时间，能够减少心血管等不良事件发生。

对于国内仿制药目前的现状，有医药研发资深专家表示，目前国内很多注射液仿制药在处方组成、辅料比例、制剂规格、生产工艺上，与原研药的标准对比，皆不能满足现行仿制药一致性评价要求，再评价工作任重道远。

一致性评价，势在必行

尽管这样，不可否认，价廉物美的仿制药已经在疾病治疗中占据不可或缺的重要地位。

当今世界上的处方药市场，80%为仿制药，在发展中国家中，印度和中国是两个最大的仿制药生产国。印度出口的药品，仿制药占比已达100%，而在中国，95%的药品批文都是仿制药。

对于中国而言，仿制药一致性评价具有重大意义。

首先，仿制药一致性评价可以降低患者的用药费用。其次，仿制药一致性评价可以提高药品的质量和疗效。再者，仿制药一致性评价可以促进我国医药行业的发展，仿制药一致性评价将提高我国的仿制药质量，促进药企的优胜劣汰。

从近两年国家针对一致性评价出台的政策看来，能不能通过一致性评价，对于所有仿制药企业来说也尤为重要。

根据国家药监局要求，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成评价。未按期完成一致性评价的，国家药监局已明确表态：“不予再注册，批准文号将予注销。”

根据《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。

目前，包括江苏、江西、黑龙江、广西等地已相继发布未通过一致性评价暂停采购的通知，已有多个药品被暂停采购。

除以上省份外，据统计，截至目前，浙江、湖南、福建、天津、河北、吉林、辽宁、陕西、甘肃等多省市，也相继发文明确对未过一致性评价药品暂停采购。

而对于独家中标、明确保量的国家医保局主导的带量采购，通过一致性评价也非常重要，甚至可以说是关键。在4+7城市带量采购中，采购的品种只有原研药和通过或视同通过一致性评价的药品，未通过一致性评价的药品，连申报的机会都没有。

哪些仿制药，值得做一致性评价？

据统计，截至目前，已有152个产品通过或视同通过一致性评价。属于原本有着2018年末大限的“289目录”产品，只有59个产品，共涉及29个品种。

可见，仿制药一致性评价的进度，和我们想象的一样，很慢。而药企一致性评价的研发投入，很多。

据上市公司公告数据，已通过一致性评价的品种中，研发投入多则将近1500万元，最少也要100多万元。

有专业人士认为，在投入这么大的情况下，企业有必要考虑投入产出比。不是所有品种，都适合、值得做一致性评价。有两种情况的品种，是非常值得做一致性评价的。

一是原研药在我国已上市，价格高，和国产仿制药差价大。在这种情况下，通过一致性评价的仿制药，能在质量和疗效上与原研药抗衡，并且具有很大的价格优势，对于后续的市场推广非常有利；

二是原研药在我国未上市，国产仿制药价格混乱，质量参差不齐。通过一致性评价的仿制药，因为质量和疗效与原研药一致，在国内患者没有原研药选择的情况下，能够选择更安全、有效、科学的国产仿制药，这时候，通过一致性评价的仿制药就具有明显的临床优势。

参考文献：

仿制药与品牌药的疗效博弈[J].安明榜,王进.中国处方药. 2010(01)

中国新药进化简史：与仿制药划清界限[J].曹凯.新丝路.2015(12)

注射剂药品说明书中增加pH值范围标注的作用[J].张丽华.临床合理用药杂志.2015(21)

注射剂仿制药一致性评价技术要求浅析[J].刘晓丹,何军,张景辰,陈桂良.中国医药工业杂志.2018(07)