30年谜团被破解！科学家们发现阿兹海默病关键蛋白的作用

在罹患阿兹海默病的患者大脑中，存在许多β淀粉样蛋白沉积。它究竟是阿兹海默病的因还是果？目前学界还有许多争论。但毫无疑问，这种蛋白在阿兹海默病中扮演了重要的角色。

那么，这种蛋白是从哪里来的呢？早在30多年前，科学家们就找到了源头——在第21号染色体上，存在一条神秘的基因，它编码的正是“淀粉样前体蛋白”（amyloid precursor protein，缩写APP）。这条长长的蛋白在体内会被切成好几段，其中的一段会最终导致β淀粉样蛋白沉积。

说这条基因神秘，原因在于我们对它的无知。距离人们发现APP基因，已经过去了30多年的时间。然而关于APP蛋白的具体功能，我们却依然不得而知。这也不禁让科学家们发出疑问：和阿兹海默病相关的这一关键蛋白，究竟有着怎样的生理功能？

这一谜团在今日终于被解开。来自比利时VIB研究所的科学家们发现，APP在大脑中，居然还存在特定的受体。而两者的结合，对神经突触有着潜在的益处。这项重量级的发现，也在今日发表在了顶尖学术期刊《科学》上。《科学》杂志还特地对其进行专题报道，并在报道中指出该研究“可能为治疗阿兹海默病打开了新天地”。

▲本研究发表在了《科学》杂志上，并在同期得到了专题报道（图片来源：《科学》）

也许有读者朋友会问，APP发现都已经30多年了，为啥功能一直没有得到探明？这不能怪科学家们不努力，要怪就只能怪APP太复杂：这种蛋白质会被切成许多不同的片段，而每个片段都有不同的功能。有时，不同的片段之间还有截然相反的作用，让人难以解读实验结果。此外，有几个蛋白质和APP很类似，也让我们难以对其进行区分。

但科学家们还是捕捉到了APP蛋白的许多蛛丝马迹，比如我们知道，它可能在细胞外会执行一些生理功能。“我们知道淀粉样前体蛋白会将自己释放到细胞外执行某种功能，”本研究的第一作者Heather Rice博士说道：“为了理解它的功能，我们需要寻找在细胞表面和它结合的蛋白。”

▲本研究的第一作者Heather Rice博士（图片来源：VIB研究所）

研究人员们将注意力放在了成人的海马体中，这是和记忆相关的一个重要区域。研究表明，海马体神经元的突触前端会分泌一类APP（APPsα）。而它们会与一种叫做GABABR1a的神经受体相结合，对突触功能起到抑制性的效果。

后续的研究表明，这种结合具有特异性。一些与APP结构类似的蛋白，就无法顺利与GABABR1a结合。深入研究后，科学家们发现，APP的结合依赖于一段由17个氨基酸组成的多肽片段。人工合成的这个多肽片段，就足以和GABABR1a相结合，并抑制神经元的活性。

▲本研究的图示（图片来源：《科学》）

到目前为止，科学家们所做的发现，是阐明了APP的作用，解决了30多年来的一个未解之谜。但这和阿兹海默病有什么关系呢？为什么《科学》的专题报道中，还要特地提“可能为治疗阿兹海默病打开了新天地”呢？

原来，GABABR1a对维持稳定的突触可塑性非常重要。之前的一些研究表明，在阿兹海默病患者中，这些可以分泌到细胞外的APP蛋白水平会出现紊乱，从而可能破坏神经网络的稳态。此外，这些APP的蛋白水平越低，患者的记忆力表现也就越差。这往往发生在阿兹海默病症状出现之前。而上文中提到的那个由17个氨基酸组成的多肽，就可以结合GABABR1a。理论上说，它有望恢复神经系统的稳态，起到保护作用。

正如《科学》的报道所言，“这可能在阿兹海默病患者中，带来保护突触功能，甚至重塑突触功能的新方法！”

参考资料：

[1] Rice et al., (2019), Secreted amyloid-β precursor protein functions as a GABABR1a ligand to modulate synaptic transmission, Science, DOI: 10.1126/science.aao4827

[2] Martin Korte, (2019), Neuronal function of Alzheimer's protein, Science, DOI: 10.1126/science.aaw0636

[3] Researchers answer decades-old question about protein found in Alzheimer's brain plaques, Retrieved January 10, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/vfi-rad011019.php