新研究推翻了现有的癌症代谢理论

癌症代谢理论的基本理论是癌细胞是糖酵解的，这意味着它们比正常细胞消耗更多的葡萄糖并产生更多的乳酸。这种代谢变化，称为有氧糖酵解（aerobic glycolysis），也称为瓦尔堡效应（Warburg effect），已在数千个实验和旨在通过阻止癌细胞增加它们的葡萄糖消耗来阻止肿瘤生长的启发治疗（inspired treatment）中观察到。迄今为止，这种治疗方法还没有在临床试验中被证明是成功的。

考虑到这些临床局限性，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在一项新的研究中发现鳞状细胞皮肤癌（squamous cell skin cancer, SCC）并不需要增加葡萄糖消耗来促进它们的形成和生长，从而挑战了这个癌症代谢理论。这些发现可能更好地了解许多癌症的代谢需求，并且可能为SCC和其他形式的上皮癌开发出更有效的疗法。相关研究结果于2019年1月9日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin”。论文通讯作者为加州大学洛杉矶分校的Heather Christofk博士和Bill Lowry博士。

图片来自UCLA Broad Stem Cell Research Center/Nature Communications。

这些研究人员以SCC作为模型来解决这个问题，这是因为他们近年来对这种癌症的性质取得了两项关键的发现。

在2011年，他们确定SCC起源自毛囊干细胞。毛囊干细胞在人的一生当中产生毛发并且大部分时间里保持不活跃状态，但是当新的毛发生长时，它们突然活跃起来。在2017年，他们发现毛囊干细胞是糖酵解的，而且增加它们的葡萄糖消耗会快速地激活和产生毛囊。Lowry说，“这些发现让我们不禁要问：SCC癌细胞的糖酵解活性是因为它们的代谢发生变化从而促进它们快速生长，还是因为它们起源的细胞---毛囊干细胞---是糖酵解的？”。

为了解答这个问题，这些研究人员在毛囊干细胞经过基因改造后限制它们的葡萄糖消耗的动物模型中研究了SCC进展。具体而言，他们让一个称为Ldha的基因失活，其中这个基因编码的乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase-a）催化细胞将葡萄糖转化为乳酸的过程中的最后一步。让这个基因失活阻止了这个过程中的最后一步发生，从而导致这些细胞显着降低它们的葡萄糖消耗。这种变化对癌症发生或进展没有影响。当这种动物模型中的癌细胞遭遇葡萄糖不足以满足它们增加的需求时，它们仅仅改变它们的代谢，从谷氨酰胺中获得能量。

这些研究人员通过使用经过基因改造后增加葡萄糖消耗的毛囊干细胞来开展一项相反实验，以便再次验证他们的发现。如果他们的初始发现是不正确的，那么增加葡萄糖消耗会让肿瘤生长得更快，但是事实并非如此。

论文第一作者、Lowry实验室博士后研究员Aimee Flores说，“这些细胞仍然会形成癌症，但它们并没有更快地形成癌症，而且情况也没有那么严重。这种疾病的行为和进展与在这种葡萄糖消耗减少的动物模型中观察到的情形非常相似。”

作为下一步，这些研究人员将进行实验以便确定降低葡萄糖和谷氨酰胺消耗是否能够阻止SCC生长。

参考资料：

A. Flores et al, Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-018-07857-9.