显著改善总生存！默沙东K药降低食道癌死亡风险31％

早在去年11月，默沙东公司就宣布其PD-1肿瘤免疫疗法明星产品Keytruda在延长一些食管癌患者生存方面的能力已经超过了化疗。日前，默沙东公布了Keytruda大幅降低食管癌死亡风险的数据。

默沙东表示，Keytruda可以使先前治疗过、患有食管或食管胃交界癌患者的死亡风险降低31％。值得一提的是，该研究结果使Keytruda成为针对PD-L1阳性晚期食管癌或食管胃交界部癌患者展现出总生存益处的首个PD-1肿瘤免疫疗法。这一积极结果使得Keytruda成为同类产品中第一个能够证明其在食管癌患者中有生存益处的药物。

此次宣布首次发布的是KEYNOTE-181的试验结果，这是一项Keytruda作为晚期治疗晚期或转移性食管或食管胃交界癌单药治疗的临床三期试验。在该研究中，共有628名患者以1：1的比例随机接受Keytruda（每三周200 mg固定剂量）或以下化疗方案：多西紫杉醇（每21天静脉注射1次，剂量为75mg/m2）、紫杉醇静脉注射（每28天的第1,8和15天静脉注射1次，剂量为80-100mg/m2）或伊立替康（每14天的第1天静脉注射1次，剂量为80mg/m2） 。在这628名患者中，401名患有鳞状细胞癌，222名患者的PD-L1CPS≥10。研究中位随访时间Keytruda组患者为7.1个月，化疗组患者为6.9个月。

在这项关键性研究中，Keytruda展现出可以显著改善标准治疗后进展的鳞状细胞癌或腺癌患者的总生存期（OS），患者肿瘤表达PD-L1综合阳性分数[CPS]≥10，符合试验主要终点。与化疗（紫杉醇、多西紫杉醇或伊立替康）相比，死亡风险降低高达31％（HR=0.69，95％CI，0.52-0.93; p=0.0074）。在PD-L1阳性（n = 222/628）的患者中，Keytruda组中位OS为9.3个月（95％CI，6.6-12.5），而化疗组患者中位OS为6.7个月（95％CI，5.1-8.2）。此外，Keytruda组患者的12个月总生存率为43％，而化疗组的这一比例为20％。对于鳞状细胞癌患者（n = 401/628），与化疗相比，Keytruda组OS也发生了具有临床意义上的改善（HR=0.78，95％CI，0.63-0.96，p=0.0095）。在这401名患者中，Keytruda治疗组OS为8.2个月（95％CI，6.7-10.3），而化疗组为7.1个月（95％CI，6.1-8.2）。

在KEYNOTE-181中，Keytruda的安全性与之前使用该药物单一疗法治疗患者中的所见一致，64.3％的患者出现治疗相关不良事件（TRAE），而化疗患者为86.1％。Keytruda组中最常见的TRAE发生率为5％或更高，分别为疲劳（11.8％），甲状腺功能减退（10.5％），食欲减退（8.6％），虚弱（7.0％），恶心（7.0％）和腹泻（ 5.4％）。其中57例（18.2％）患者发生3-5级TRAE，而化疗组为121例（40.9％）。每组中各有五例与治疗相关的死亡。

目前公布的这一积极试验结果或将使Keytruda成为同类中第一个获得食管癌适应症批准的药物。食管癌是一种特别难以治疗的癌症，起始于食管的内层黏膜并向外生长，有两种主要类型：鳞状细胞癌和腺癌。在全球范围内，食管癌是第7种最常见癌症类型。2018年，美国估计将有1.7万例成人被诊断为食管癌，1.6万例死于食管癌。在全球范围内，2018年估计将有57.2万例食管癌新病例，大约50.8万人死于该疾病。

PD-(L)1免疫疗法为食管癌的治疗带来了希望，该疗法也是当前医药市场备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者生存。默沙东SVP和全球临床开发负责人Roy Baynes博士在一份声明中表示，“食道癌病情通常会持续进展，所以我们十分高兴可以看到Keytruda能够改善先前治疗过的患者的整体生存结果。”

截至目前，全球范围内已有8款PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法获批，而默沙东无疑是最大的赢家。截至目前，Keytruda在美国FDA方面已获批多个适应症，包括黑色素瘤、肺癌（涵盖单药及组合一线、二线及多线）、头颈部癌症、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌。

此次借由积极的食管癌试验数据，默沙东希望将食道癌添加到Keytruda单药治疗批准的适应症当中。但关于这一点，默沙东研发主管Roger Perlmutter上周在J.P.摩根医疗保健大会上表示，该药物未来更大的市场潜力在于组合用药。Roger表示，“我们从五年前开始努力探索如何在单一疗法中充分利用Keytruda的疗效，已经达到了大部分单药治疗工作需要完成的程度，未来更多的工作重心可能是在探索Keytruda联合用药的治疗效果上。”

但这对默沙东来说并不是件坏事，比如在肺癌方面，Keytruda已经证明将其与化疗相结合可以比单独用药释放出更大的功效，进而更加推动药品的销售。

参考资料：

1、Merck's Keytruda slashes death risk by 31% in esophageal cancer victory

2、Merck's KEYTRUDA (pembrolizumab) Reduced Risk of Death by 31 Percent Compared to Chemotherapy in Previously Treated Patients with Advanced Esophageal or Esophagogastric Junction Carcinoma Whose Tumors Expressed PD-L1 (CPS ≥10)