《细胞》：吃得一样多，却比别人胖？科学家从大脑中揪出罪魁祸首

说起体重管理，“管住嘴，迈开腿”的六字真言大家都懂。而如何贯彻执行这一点，让热量的消耗与摄入达到合理平衡，就不能不知道大脑调控能量平衡的中心：下丘脑。这个小小的脑区负责生产多种激素，监测和调控着各项基础生理过程，例如食欲和血糖调节。

因此，关注肥胖的科学家早就盯上了下丘脑。美国洛杉矶儿童医院的Sebastien Bouret博士和英国剑桥大学的Sadaf Farooqi博士想要探究，这个脑区的神经发育如何影响体重。他们带领研究团队展开合作，在下丘脑找出了一组与体重控制有关的重要分子，它们形成的信号通路负责正确塑造神经环路，调节能量平衡；相反，当这条信号通路受到干扰，可能造成严重肥胖。研究成果发表在最新一期的顶级科学期刊《细胞》上。

这组分子与体重调节的关系，线索来自英国2012年启动的万人基因组计划（UK 10K）。这个项目当时的计划是收集一万人的基因组信息，通过测序得到的信息帮助科学家更好地理解基因突变与疾病之间的关系。现代社会日益严重的肥胖症就被纳入了考察范围。

在近600名不到十岁就开始严重发胖的早发性肥胖症人士中，科学家注意到，编码分泌蛋白Semaphorin 3（Sema3）及其受体家族PlexinA和NRP的13个基因中，共出现40个基因突变。研究人员将这些基因突变与数千名健康人基因进行对比后确认，Sema3信号通路的这组基因突变虽然在整体人群中很罕见，但集中存在于严重肥胖者中。

▲本研究的通讯作者Sadaf Farooqi博士（左）和Sebastien Bouret博士（右）（图片来源：University of Cambridge和Children's Hospital Los Angeles官网）

有了这个线索，科学家们首先利用了模式生物斑马鱼，来验证Sema3信号通路的基因对体重的影响。在斑马鱼中，可以比较快速地利用基因编辑手段，筛选出带有特定突变的个体。实验结果显示，在Sema3信号通路中的不少基因被敲除之后，斑马鱼会变胖！小鱼不仅体重增大，体脂的百分比也增加了。有意思的是，研究者同时发现，有2个基因在被敲除后，反而可以降低斑马鱼的体脂比。看来，这组基因确实和体重有关系，而且影响途径是多方面的。

▲敲除Sema3信号通路中的基因改变斑马鱼的体重和体脂比（图片来源：参考资料[1]）

确认这一点后，研究人员继续探究Sema3信号通路通过什么方式来影响体重。他们发现，在人以及小鼠的胎儿时期和刚成年时期，Sema3及其受体的基因在下丘脑大量表达。研究人员意识到，这个时间窗口刚好吻合负责能量调控的神经环路的关键发育窗口。

而且，对小鼠的下丘脑做更细致的观察发现，这组信号通路分子的分布位置也给出了更多的提示：受体蛋白大量表达在下丘脑的弓状核（ARH），分泌蛋白主要分布在室旁核（PVH）。而这两个核团的信息交流与生物体的能量消耗密切相关。

看来，Sema3信号通路可能与下丘脑关键核团之间的联系有关。体外培养实验佐证了这个猜测。研究人员观察到，在核团神经元延伸突起并搭建网络的过程中，细胞分泌的Sema3蛋白就像一种路线图，可以吸引有受体表达的神经元生长，引导它们朝特定方向布线。Bouret博士这样描述：“我们看到，semaphorin在指导和塑造神经环路的发育。”

基于这些结果，研究人员用基因敲除的方式让小鼠下丘脑中的神经细胞无法正常感知Sema3信号，看看会发生什么。结果正如研究人员的猜测，在这些小鼠脑中，两个核团之间的神经投射变得稀少，神经环路的发育受到了抑制。

▲Sema3信号通路受干扰的基因敲除小鼠在耗氧量、活动量等能量消耗的多项指标上都低于对照组，体重显著增大（图片来源：参考资料[1]）

而且，随着这些基因敲除小鼠生长发育到了“青年”，更引人注意的现象显现出来。它们在生理上表现出很多有别于正常同伴的变化：耗氧量，运动活动能力，能量消耗，都比正常小鼠要低。体脂比虽然没有明显高，但是脂肪细胞长得比较大。更有意思的是，基因敲除小鼠的食物摄取量和正常同伴没有差异。换句话说，这些基因敲除小鼠由于能量平衡出了问题，长成了“吃得一样多、却比别人胖”的肥胖鼠。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

这项研究的共同第一作者Agatha van der Klaauw博士总结说：“我们的工作对于下丘脑调节食欲和代谢的神经环路如何发育提供了新的认识。”

我们也期待，有了这些深层机制的新认识，科学家可以早日为肥胖症带来更好的疗法，帮助更多人有效地管理体重、远离肥胖。

参考资料

[1] Agatha A. van der Klaauw, et al., 2019, Human Semaphorin 3 Variants Link Melanocortin Circuit Development and Energy Balance. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2018.12.009