免疫治疗迈入2.0时代：如何进一步改善临床疗效

文 | 易安

1992年，本庶佑教授发现了PD-1通路；

1996年，Allison教授发现，阻断CTLA-4可使小鼠肿瘤缩小；

2006年，Allison教授正式提出了“免疫检查点”的概念；

2013年，《Science》杂志将癌症免疫疗法列为年度突破；

2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予Allison教授与本庶佑教授；

当前，多种免疫检查点抑制剂，均已在国内外获批上市……

尽管免疫检查点抑制剂具有巨大潜力，但目前其只能用于某些类型肿瘤患者的治疗，如黑色素瘤、肺癌、膀胱癌，以及具有高突变负荷的微卫星不稳定性的癌症等，并且即使在这些类型肿瘤中，免疫检查点抑制剂也并非对所有患者均有效。

研究人员也在不断探索如何更好地使用检查点抑制剂，最大限度地发挥其功效，降低毒性反应，造福更多癌症患者。近日，《美国医学会杂志（JAMA）》对免疫治疗相关进展进行了盘点，具体整理如下。

一、生物标志物检测

当前，临床正在进行的涉及检查点抑制剂相关试验约2000项，其中，为了改善患者临床临床疗效，许多试验都通过结合针对CTLA-4和PD-1/PD-L1的检查点抑制剂进行联合治疗。尽管联合疗法的临床疗效通常比单一疗法更好，但其也增加了不良事件的发生风险。另外，无论是单药还是联合治疗，都需要可靠的生物标志物来指导患者选择合适的治疗药物。

1.1 CD8+T细胞

德克萨斯大学安德森癌症中心的Sharma博士与她的同事们正在进行一项新的临床生物标志物研究—评估肿瘤中CD8+T细胞浸润对患者临床疗效的预测价值。

该研究的前提是，CD8+T细胞浸润量高的“热”肿瘤将对nivolumab等PD-1抑制剂产生应答，而CD8+T细胞水平低的“冷”肿瘤可能需要CTLA-4抑制剂的额外推动，以帮助T细胞进入肿瘤。因此，根据肿瘤中CD8+T细胞负担的高低，受试者将分别接受nivolumab单药治疗或nivolumab与ipilimumab的联合治疗。

1.2 肿瘤突变负荷(TMB)

FDA正在评估的另一个生物标志物是TMB。肿瘤中的每一个突变都有可能产生一种新抗原，这种新抗原可能对免疫系统发出警示，使其警惕潜在的入侵者。几年前，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Hellmann博士发现，TMB高的非小细胞肺癌患者在使用Keytruda治疗时表现良好。之后，有多个癌症相关研究结果均显示，高TMB与检查点抑制剂的临床疗效呈正相关。

2017年，Keytruda获得FDA批准，可用于治疗微卫星不稳定性高的肿瘤，且无需考虑癌症的病发部位。这是FDA第一次基于生物标记物批准一款药物而非单一的肿瘤适应症。然而，生物标志物检测也存在一定不足，例如，用于检测PD-L1高表达的4种不同免疫组化测试均已经获得FDA批准，可用于对包括NSCLC在内的部分癌症的检测，但PD-L1的表达并不能准确预测患者在所有情况下对检查点抑制产生的反应。正如Hellmann博士所说:“不同生物标志物可能会对患者的反应提供不同帮助。”因此，我们可通过探索更多不同的生物标志物，多方面预测患者临床疗效。

二、肠道检查

近期，有研究发现，肠道微生物的组成和多样性可能是影响机体对免疫检查点抑制剂应答的另一个重要因素。

MD安德森癌症中心的Wargo博士与其合作伙伴开展了一项一期试验，探索肠道微生物组成及多样性对免疫检查点抑制剂反应的影响。这项研究以转移性黑色素瘤患者为研究对象，在开始进行抗PD-1治疗前，进行以下三种治疗中的一种:①口服含有来自抗PD-1应答者的粪便微生物群的药片；②口服模拟抗PD-1应答者的粪便微生物群的混合微生物药片；③安慰剂。研究人员将在整个治疗过程中对肠道微生物组进行纵向检查，以确保引入微生物群的稳定性和移植。

在另一项二期试验中，匹兹堡大学的Zarour博士正在研究长期抗PD-1应答者的粪便微生物群移植是否能提高PD-1抑制剂在对PD-1耐药的黑色素瘤患者中的治疗效果。

与Wargo和其他人一样，扎鲁和他在美国国家癌症研究所的同事们正致力于确定是哪些特定的微生物群调节着免疫检查点的阻断。Wargo博士指出，在确定调节免疫检查点阻断的具体微生物组合前，还有很长一段路要走，但这也是十分重要的第一步。

三、打破抑制临床疗效的天花板

美国国家肿瘤协会（NCI）的Gulley博士说：“机体对检查点抑制剂应答的前提是，T细胞需处于肿瘤微环境中，然而许多肿瘤细胞的外渗使其逃避了T细胞的浸润。”当前，研究人员也在积极探索这一问题的解决方法。

3.1 转化生长因子β(TGF-β)

TGF-β是具有包括免疫功能在内的多功能细胞因子，也是禁止T细胞进入肿瘤微环境的“哨兵”。M7824是一个双功能融合蛋白，它能够将针对PD-L1的单克隆抗体与吸收TGF-β的“陷阱”结合起来，当前，Gulley与他的同事已经开始使用M7824对没有太多潜在免疫反应的转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行1期和2期试验。这项试验设计加速评价了4种不同的试验药物针对5种不同免疫靶点的应用效果。Gulley解释说，这是一种适应性的实验设计，随着研究的进展，添加另一种治疗药物，直到得到明确的临床信号。试图通过多种途径同时攻击不同免疫靶点，尽快找到提高肿瘤免疫治疗疗效的关键。

3.2 CD40抗体疗法

同时，还可使用CD40抗体疗法启动免疫系统，并使肿瘤对检查点抑制剂敏感。当前研究数据表明，CD40可以作为一个激动剂，将不能产生足够免疫应答的冷肿瘤转化为热肿瘤，使其对药物产生免疫应答。

宾夕法尼亚大学团队正在与帕克研究所合作进行1b期和2期临床试验，研究抗CD40抗体是否能提高检查点抑制剂对胰腺癌患者的疗效，所有患者将随机接受抗CD40抗体、nivolumab或联合治疗。

另外，抗CD40抗体与nivolumab的结合也将在转移性黑色素瘤和肺癌患者中进行测试。研究人员希望这种方法能够促使有效的免疫治疗，即使是在最难治愈的癌症中。

四、肿瘤早期治疗

检查点抑制剂在癌症早期的应用也是研究人员的探索方向之一，理论认为，检查点抑制剂可能对早期肿瘤有更好的反应，因为在疾病初期，肿瘤对机体的免疫攻击尚未形成良好的防御。

来自约翰霍普金斯医学院的Topalian博士和他的团队也正在探索检查点抑制剂在各种癌症患者术前辅助治疗中的应用效果，今年5月，他们在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇名为《NeoadjuvantPD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer》的文章，首次报道了术前对未经治疗的早期非小细胞肺癌患者采用Opdivo加以治疗的效果。

同时，研究人员还在积极探索免疫相关不良事件(irAEs)，免疫治疗过程中，任何器官都可能发生irAEs，其中，皮肤、胃肠道、内分泌腺和肝脏相关的irAEs是最常见的。根据临床实践指南，大多数irAEs可通过调整给药剂量、停止治疗或使用类固醇加以缓解。然而，也可能发生罕见和不可逆的情况，如1型糖尿病等。

帕克研究所总裁兼首席执行官Bluestone博士说，帕克研究所一直在制定一项战略计划，通过了解不良事件的生物学、生物化学和遗传学基础，确定高危人群，并设计出避免相关不良事件的方法。另外，Bluestone博士提到，这样做，他们可能还会更多地了解1型糖尿病等罕见irAEs的发生原因。

尽管检查点抑制剂的有效性和安全性存在一定不足，但它依旧开创了肿瘤治疗的新纪元。未来，也将继续有更多的研究不断深入探索、优化免疫疗法的临床应用效果。

参考文献：

1.M.J.Friedrich. (2018). Immunotherapy 2.0: Improving the Response to Checkpoint Inhibitors. JAMA, 10.1001/jama.2018.18306

2.Forde P M , Chaft J E , Smith K N , et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in ResectableLung Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378(21):1976-1986.