《自然》子刊：中国科学家在肝癌早诊领域取得重大突破！

10月9日的《自然》子刊《自然-材料》（Nature Materials）上，中山大学和加州大学圣迭戈分校（UCSD）的研究人员发表了最新成果。论文的第一作者是中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授，而UCSD的团队则由华人科学家张康教授领衔，中美两国研究人员协力设计了检测少量血液中循环DNA（ctDNA）特定位点甲基化水平，对肝癌进行早期诊断及疗效和预后评估的新方法，诊断敏感性和特异性分别达到84.8%和93.1%，还能准确的评估肿瘤的分期、疗效和复发[1]。

论文通讯作者徐瑞华（左）和张康（右）教授

我国的肝癌新发和死亡病例占到全球的50%以上，肝癌极大地威胁着中国人的健康。由于肝癌起病相对隐匿，一旦出现临床症状往往已是中晚期，患者已失去了进行手术等根治性治疗的机会，而化疗、放疗等手段对肝癌也效果不佳，因此患者预后往往较差，5年生存率只在20-30%水平徘徊。

虽然病魔来势汹汹，但如果能早诊早治，早期肝癌患者的5年生存率仍可达到50%以上。然而，目前尚无诊断标志物能实现较好的早期诊断效果，现有的肝癌常用标志物甲胎蛋白（AFP）敏感性较差，单独应用常常出现漏诊[2]。

于是科学家们把目光放到了新兴的液体活检技术上。液体活检，针对的是癌症患者血液中游离的癌细胞或ctDNA，其中后者携带着与原发瘤灶相同的癌症“身份信息”，因此对ctDNA进行检测可实现癌症的筛查、诊断和疗效评估。相较传统的组织活检技术，取血进行液体活检损伤极小、随时可行，因此成为了癌症研究领域最炙手可热的课题。

针对循环肿瘤细胞和ctDNA进行液体活检

想要精准检测，就要锁定ctDNA的重要特征，不然仍是大海捞针。液体活检针对的ctDNA特征包括突变，缺失，插入，重排，拷贝数异常，甲基化等，其中甲基化特征有着较高的敏感性且易于识别，已有用于癌症检查的先例[3]，但想在血液样本中极微量的ctDNA（约1-100ng/ml，且混杂在大量游离DNA中）里寻找癌症特异的甲基化特征，仍是相当困难的。

正所谓明知山有虎，偏向虎山行。本次研究中，研究人员们收集了来自377份肿瘤标本和754个健康人血清样本的ctDNA甲基化位点资料，总计分析的位点达到了48.5万个，经过层层分析筛选留下了401个可用位点，再结合对患者和健康人样本的分析，以人体内实际的甲基化表达水平作进一步的筛选指标，留下了54个位点，从中选出排名前十的甲基化位点作为试行诊断的手段。

研究的整体流程和位点筛选验证过程

功夫不负苦心人。对1900余名肝癌患者和正常人群体应用这10个甲基化位点进行液体活检诊断的结果显示，液体活检在初测和复测中的整体诊断特异性可达93.1%，敏感性也达到了84.8%。在对受试者进行甲胎蛋白检查时，研究人员发现有40%的肝癌患者甲胎蛋白水平正常，如果单独进行甲胎蛋白检查就会漏诊，而液体活检的结果意味着其可检出甲胎蛋白检查中近一半的漏诊患者，敏感性已与临床常用的的超声检查相当[4]，且有着更高的性价比 ！

探索并没有就此停止。利用类似的流程，研究人员找到了可用于评估癌症预后的8个甲基化位点，并设计了相关的评分系统，将这一评分与传统的癌症TNM分期结合，可准确地评估患者分期、生存和整体预后，从而有效指导临床的个体化治疗。 

张康教授是这样评价本次研究价值的：“我们的研究成果非常振奋人心，液体活检结果在大规模的肝癌患者队列中体现了与肿瘤负荷、治疗响应和癌症整体分期的密切相关性。目前临床医生们还缺乏用于肝癌检测和治疗评估的手段，本次研究证明，全新高效的液体活检技术不止能用于肝癌，还可用于其他实体肿瘤。”[5]

液体活检，海阔凭鱼跃

当然，有人肯定会问，这项技术距离实际应用还有多远呢？不到10天！据中山大学的官方报道，“肝癌ctDNA甲基化诊断试剂盒的研发已经取得实质性的进展，预计10月中旬将首先在我校肿瘤防治中心应用”，真的是咔咔咔咔的就走向新时代啊。

简便快速、高效安全、经济实用……这不是在打广告。见到过太多确诊时就失去根治希望的患者后，真的很希望看到液体活检技术推动肝癌的早诊早治。这一天不那么遥远了。

参考资料：

1.https://www.nature.com/nmat/journal/vaop/ncurrent/full/nmat4997.html

2.Johnson P. Role of alpha‐fetoprotein in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma[J]. Journal of gastroenterology and hepatology, 1999, 14(5s).

3.Board R E, Knight L, Greystoke A, et al. DNA methylation in circulating tumour DNA as a biomarker for cancer[J]. Biomarker Insights, 2007, 2: 307.

4.Singal A, Volk M L, Waljee A, et al. Meta‐analysis: surveillance with ultrasound for early‐stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis[J]. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2009, 30(1): 37-47.

5.http://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/liquid_biopsy_may_be_new_way_to_detect_liver_cancer_earlier_easier

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