美国政府开门3周 这5个关键优先审评能否被FDA按时批准？

作者：树叶

根据美国两党最新达成的协议，美国政府将重新开门3周。FDA已在官网公告，采用持续解决方案于1月26日恢复正常运营。但是，3周后的2月15日，FDA很可能会随着美国联邦政府继续停摆，仍有很多药物的PDUFA审批期限是在2月15日之后，包括默沙东Keytruda针对切除后高风险III期黑色素瘤上市申请的PDUFA日期为2月16日，强生抑郁症药Esketamine的PDUFA日期为3月3日，JAZZ制药JZP-110的PDUFA日期为3月20日……如果美国政府不能恢复正常运行，这些药物的审批就可能会积压。

自1月2日起，FDA批准了200多种新药或新适应症，在联邦政府关门的35天中，这主要得益于处方药用户费法案（PDUFA）的执行，FDA可以维持运行。此前华尔街日报援引FDA的声明称，在2019年2月8日左右，PDUFA费用将用完。因此，可以预见，处方药用户费法案（PDUFA）的资金所剩无几。我们在这里重点关注几个被FDA授予优先审评并且PDUFA临近的关键上市申请，看其能否如期获批。

1. Jakafi(Ruxolitinib)用于移植物抗宿主病的新适应症申请

Jakafi是First in class的JAK1/2抑制剂，目前已经获批用于治疗红细胞增多症、中度或高危骨髓纤维化。Jakafi在美国由Incyte销售，在美国以外地区由诺华以 Jakavi的商品名销售。

Ruxolitinib的移植物抗宿主病（GVHD）新适应症获得了优先审评，PDUFA日期为2019年2月24日。

GVHD是一种可能在同种异体移植后发生的情况，包括急性和慢性两种形式，可影响多种器官系统。急性GVHD通常在同种异体移植后的前100天内发生，对于急性GVHD，高达40％的患者患有严重疾病，导致1生存率≤50％。目前可用的治疗方法存在局限性，近一半的急性GVHD患者没有通过皮质类固醇治疗达到持续的反应，并且皮质类固醇仍未批准治疗这些患者。ASH2018年会上展示的REACH1结果证明了ruxolitinib可以为患有这种严重疾病的患者提供有意义和持续的益处。

REACH1研究是一项单臂、关键II期研究（NCT02953678），评估Jakafi联合皮质类固醇激素治疗对皮质类固醇反应不足的急性GVHD患者。结果显示，在使用ruxolitinib联合皮质类固醇治疗的类固醇难治性（SR）急性GVHD患者中，ORR为55％（n = 39/71），其中CR 27%(19例），PR 18％（13例）。任何级别的最常见不良事件（TEAE）是贫血（65％）、低钾血症（49％）、血小板计数减少（45％）、外周水肿（45％）和中性粒细胞计数减少（39％），致命的治疗相关TEAE是败血症和肺出血（各1例）。

2. Dupixent (dupilumab)扩大适用人群的新适应症申请

Dupixent通过抑制白细胞介素-4和白细胞介素-13（IL-4和IL-13）信号传导起作用，这是2型炎症的重要原因之一，已知这个信号通路在中度至重度特应性皮炎中发挥作用。

Dupixent目前在美国被批准用于治疗成人中重度特应性皮炎，以及作为12岁以上嗜酸性粒细胞表型或口服皮质类固醇依赖性的中重度哮喘患者的附加维持治疗。目前，没有药物被FDA批准用于患有中重度特应性皮炎青少年的全身治疗。

2016年，FDA授予Dupixent用于治疗12~17岁青少年中重度特应性皮炎和6个月~11岁儿童严重特应性皮炎的突破性疗法认证。Dupixent 针对12~17岁青少年中重度特应性皮炎提交了补充申请，优先审评PDUFA日期是2019年3月11日。

该项sBLA是基于一项关键III期试验数据。该试验评估了Dupixent单药治疗中重度特应性皮炎青少年患者的疗效和安全性，该试验于2018年9月在欧洲皮肤病学和性病学会年会上发表。结果显示：接受Dupixent 每2周1次和每4周1次治疗的患者达到75％以上皮肤改善（EASI-75）的患者比例高于安慰剂组（41.5％，38％，8％）。美国临床研究采用IGA评分，接受每2周1次Dupixent按体重给药（200 mg或300 mg）和每4周1次固定剂量Dupixent（300 mg）的患者达到主要终点，实现缓解比例分别为24%和18%，与安慰组相比具有显著差异。此外，在为期16周的试验中，59％的安慰剂患者使用急救药物，而这一比例在接受Dupixent 每2周1次治疗的患者中为21％，在接受Dupixent 每4周1次治疗的患者中为32.5％。每2周1次Dupixent的不良事件总发生率为72％，每4周1次Dupixent组为64％。

3. Siponimod（BAF312）

Siponimod是鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体特异性亚型的选择性调节剂，可与淋巴细胞上的S1P1亚受体结合，阻止它们进入多发性硬化患者的中枢神经系统。临床前研究表明Siponimod可以预防突触神经变性并促进CNS中的髓鞘再生。诺华使用了一张优先审评券换得加快对每日1次口服Siponimod用于治疗成人继发进展型多发性硬化症（SPMS）审批速度，PDUFA日期同样在2019年3月。一旦获批，Siponimod将是首个也是唯一一个能有效延缓典型SPMS患者残疾进展的药物。

该项申请基于EXPAND的研究数据，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，比较了siponimod与安慰剂在典型SPMS患者中的疗效和安全性。关键研究结果显示：与安慰剂相比，siponimod显著降低了3个月确诊残疾进展的风险（-21％）。

Siponimod还显著降低了6个月确诊残疾进展的风险（-26％），并且在MS疾病活动和进展的其他相关测量中也显示出有利结果。此外，对EXPAND研究的更高级分析显示，siponimod降低了残疾进展的风险，大部分与复发无关（3个月残疾进展，范围14%~20％；6个月残疾进展29%~33％）。此外，诺华公司对患有RRMS的患者进行了BOLD研究，这是一项随机、双盲、安慰剂对照，适应性剂量范围的II期研究。该研究显示，与安慰剂相比，siponimod显著降低了6个月的复发率。

4. Tecentriq+卡铂+依托泊苷一线治疗SCLC的新适应症申请

罗氏在2018年12月宣布FDA接受Tecentriq（atezolizumab）与卡铂和依托泊苷（化疗）联用的sBLA并授予优先审查，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的治疗，其PDUFA日期为2019年3月18日。

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，每年有176万人死于这种疾病，这意味着每天全球有超过4800人死亡。肺癌可大致分为两大类：非小细胞肺癌（NSCLC）和SCLC，SCLC占所有肺癌病例的约15％。SCLC患者的生存率取决于诊断时癌症的分期（stage），I期SCLC患者的5年相对存活率约为31％，而IV期SCLC患者的五年相对存活率下降至约2％。

该sBLA基于III期IMpower133研究的结果。IMpower133是一项III期、多中心、双盲、随机安慰剂对照研究，评估Tecentriq联合卡铂和依托泊苷用于初治ES-SCLC患者的疗效和安全性，招募了403名患者并按1:1随机分组：Tecentriq与卡铂和依托泊苷（A组）、安慰剂与卡铂和依托泊苷联合使用（B组，对照组）。在治疗诱导阶段期间，患者接受21天（1个周期）的治疗，持续4个周期，然后用Tecentriq或安慰剂维持治疗，直到观察到持续的放射性PD或症状恶化。

ITT人群分析结果显示，Tecentriq联合用药比单独化疗组显著延长了OS（12.3 vs 10.3个月），显著提高了1年生存率（51.7％ vs 38.2％)，显著降低了疾病恶化或死亡的风险（PFS：5.2 vs 4.3个月)，提高了1年PFS率（12.6％ vs 5.4％）。两组的3-4级治疗相关不良事件（AEs）发生率相似（56.6% vs 56.1％)。

5. Brexanolone治疗产后抑郁的新药上市申请

2018年11月2日，FDA精神药理学药物咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会联合投票17:1支持brexanolone上市，但是FDA在2018年11月23日决定将Sage Therapeutics公司brexanolone注射剂用于治疗产后抑郁症的新药申请的审批期限延长了3个月到2019年3月19日，要求补交风险评估和减轻策略。

Brexanolone是突触和突触外GABAA受体的变构调节剂。神经递质受体活性的变构调节导致不同程度的所需活性，而不是受体的完全活化或抑制。 brexanolone注射液已在美国30个临床研究中心和专业精神病科进行了两项双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，纳入18~45岁，产后时间不足6个月，汉密尔顿抑郁量表 (HAMD)评分≥26（研究1），或HAMD评分20-25（研究2）的产妇参与，随机接受brexanolone 90 μg/kg/h (BRX90)、60 μg/kg/h (BRX60)或安慰剂注射治疗，持续60小时。主要的疗效终点为60小时 HAMD评分变化，并随访30天。

研究1包括138名女性，接受BRX90（n = 45）、BRX60（n = 47）或安慰剂（n = 46）。研究包括108名女性，接受BRX90（n = 54）或安慰剂（n = 54）。在第60小时，研究1中，BRX60组HAMD得分较基线下降19.5，BRX90组下降17.7，安慰剂组下降14.0。研究2中，BRX90组HAMD得分较基线下降14.6，安慰剂组下降12.1。此外，BRX90组缓解率（定义为HAM-D总分≤7）高于安慰剂组（50.0％ vs 26.4％）

brexanolone组最常见的治疗后不良事件是头痛、头晕和嗜睡。研究1中，BRX60组1例患者有两种严重的不良事件（自杀意念和随访期间故意过量服用）。研究2中，BRX90组1例患者有两种严重的不良事件（意识状态改变和晕厥），这被认为与治疗相关。