《细胞》子刊：防止癌细胞扩散 我们需要双管齐下

20年前一类称为MMP（基质金属蛋白酶）抑制剂的抗癌药物在小鼠癌症模型中表现出积极疗效，但是在人类临床试验中却未能重复在小鼠模型中的成功。近日，杜克大学（Duke University）的研究团队认为他们找到了这类药物失败的原因，而且，他们的研究为找到治疗转移性癌症的组合疗法提供了新思路。他们的研究发表在《细胞》子刊《Development Cell》上。

MMP一直被认为是癌症转移的关键因素之一，它们通过溶解包裹在肿瘤和健康组织周围坚韧的基底膜，让肿瘤细胞能够逃脱原发病灶并且在身体的其它器官中扎根。因此科学家们认为，阻断MMP的活性可以限制肿瘤的转移。然而MMP抑制剂在人体试验中并没有让癌症患者获得更久，有些患者还产生了严重的副作用。

杜克大学由生物教授David Sherwood博士率领的研究团队发现，具有侵袭性的细胞当无法使用MMP时会改变侵袭策略，使用蛮力构建一个“攻城槌”来突破基底膜的限制。

▲这一研究的图示摘要

Sherwood博士的团队使用线虫为模型，观察侵袭性细胞在转移时的行为。他们发现，如果侵袭性细胞能够使用MMP时，它们分泌的MMP会像分子剪刀一样在基底膜上切出通道，让细胞可以从通道中挤过去。而当研究人员将表达MMP的基因从线虫中敲除后，他们发现侵袭性细胞会形成大型突起，用蛮力敲打和撞开基底膜，促进细胞的迁移。

研究人员同时发现，这些大型突起中充满了由肌动蛋白纤维构成的坚硬网络。为了能够“重拳出击“，细胞也将大量线粒体转移到了这台“攻城槌”的附近。线粒体是细胞的能量工厂。研究团队开发了一种筛选技术，让他们能够发现并且靶向侵袭性细胞在没有MMP时依靠的线粒体基因。他们发现，如果通过RNAi手段靶向线粒体基因，就能够让“攻城槌”缺乏运作需要的能量，从而防止侵袭性细胞突破基底膜。

研究人员希望他们在线虫中的研究能够发现药物靶标，从而帮助抑制“攻城槌”威力的药物的开发。将抑制“攻城槌”作用的药物与抑制MMP功能的药物联用，可能会更有效地阻断细胞迁移，从而防止肿瘤的转移。

参考资料：

[1] A two-fisted punch against cancer metastasis. Retrieved January 26, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/a-two-fisted-punch-against-cancer-metastasis

[2] Study may explain why once-promising cancer drugs failed. Retrieved January 26, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/du-sme011719.php