2019年将在欧洲上市药物：这13个有望改变市场格局

医药行业网站pmlive近日发文，预测了13个将在2019年登陆欧洲的药物，这些药物有望改变欧洲的相关治疗市场：

1、Zolgensma——$400万/例的基因疗法

在2018年，首批CAR-T细胞疗法——诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta已经在欧洲上市，而Spark眼科基因疗法Luxturna已在2018年11月获得欧盟批准。诺华已与Spark达成协议，在欧洲市场推出Luxturna。因此，诺华不仅处于细胞和基因疗法开创性研发的前沿，而且也在寻求引领定价和报销方面的一场革命，以使这些产品能够获得商业成功。

在这一过程中，诺华下一个即将推出的产品是Zolgensma（来自AveXis公司），这是一种治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的一次性基因疗法，于2018年5月豪掷87亿美元收购基因治疗公司AveXis后获得，目前该药已提交美国和欧盟审查，预计将在2019年获得这2个地区的批准。

之前，诺华曾表示，Zolgensma的定价将在400万美元，这将使该药轻松成为有史以来最昂贵的生物制药产品。不过诺华却认为，Zolgensma是一次性治疗产品，不像其他SMA药物（如百健的Spinraza）需要长期治疗，因此定价400万美元是合理的。另外，诺华还辩称，目前I型SMA患者接受Spinraza治疗加上额外护理费用10年支出大约在250-500万美元之间。

诺华首席执行官Vas Narasimhan表示，该公司正在探索一种新的再保险模式（reinsurance model），在这种模式下，第三方将承保患上这类罕见病症的“灾难性病例”。

2、AR101——首个花生过敏药物

在全球范围内，对食物和其他日常物质的潜在致命性过敏事件正在上升，目前很少有治疗方法可以帮助预防可能导致危及生命的过敏反应。现在，美国生物技术公司Aimmune似乎将在2019年年底将第一种治疗方法推向市场。在美国，有超过150万花生过敏患者，在欧洲也有类似庞大的患者群体。行业分析师预计，该市场最终可能每年价值48亿美元。

Aimmune公司专有的口服脱敏免疫疗法（CODIT）旨在利用明确的、精确数量的关键过敏原使患者脱敏，从而针对因意外摄入食物过敏原所致的免疫反应提供有意义的保护水平。AR101是该公司开发的首个产品，在关键性III期临床研究PALISADE中，治疗4-17岁受试者花生过敏达到了主要终点和次要终点。

AR101是一种实验性生物口服免疫疗法，开发用于4-17岁儿童和青少年花生过敏的免疫治疗。之前，FDA已于2014年9月授予AR101治疗花生过敏的快速通道资格，并于2015年6月授予了AR101治疗花生过敏的突破性药物资格。

Aimmune公司在2018年12月21日向美国FDA提交了AR101的生物制品许可申请（BLA）。如果获批，AR101将成为第一个治疗花生过敏的药物。然而，与其他许多公司一样，该公司也受到了美国政府停摆的影响，这意味着AR101的审查时间表将被延迟。在欧洲，Aimmune公司计划在2019年上半年向欧洲药品管理局（EMA）提交AR101的上市许可申请（MAA）。

3、Epidiolex——引领治疗用大麻市场

在过去的一年里，行业对大麻治疗潜力的兴趣大幅增长，监管机构也正在允许对新一代大麻治疗产品的管制获取。目前，已有一些合法公司正在开拓这些产品，其中英国制药公司GW Pharma是这方面的领导者，该公司自20世纪90年代末以来一直在从事该领域的工作。

2018年6月，GW制药公司获得了美国FDA对其产品Epidiolex（cannabidiol，大麻二醇）的历史性批准，成为有史以来首个源于植物大麻的处方药。Epidiolex是一种高纯度、植物源性大麻二醇（CBD）处方药物制剂，同时也是首个新型抗癫痫药物（AED）。CBD是一种来自大麻植物的非精神类成分，对于神经系统具有多种药理作用。大量的研究表明，CBD具有明显的抗癫痫和抗惊厥活性，相比现有抗癫痫药物副作用更少。

Epidiolex用于治疗Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征，这是2种最难治疗的严重的儿童期癫痫相关疾病。行业分析人士认为，如果GW制药公司能够在美国及其他主要全球市场成功地将Epidiolex商业化，并增加进一步的适应症，那么该公司将拥有一款每年销售额达20-30亿美元的重磅产品。

虽然早在2018年6月获批，但Epidiolex直到11月初才登录美国市场。原因是根据美国法律，美国管制药品监督管理局（DEA）之前将Epidiolex列为了1类管制药物。不过就在9月底，DEA将Epidiolex从1类管制转入了5类管制药物。在欧洲，Epidiolex也需要进行类似的调整，该药预计会在今年第一季度获得批准，而GW制药公司也已计划在今年晚些时候将该药推向欧洲市场。目前，GW制药公司正在迅速建立一个欧洲企业基础设施，由首席运营官Chris Tovey领导，正在招募医疗事务人员、市场准入和营销方面的员工，以及有很强的癫痫或专科疾病经验的人员。

4、Mayzent——多发性硬化症市场的最新产品

Mayzent是由诺华研制的一款口服多发性硬化症（MS）药物，其活性药物成分siponimod是一种针对1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体特定亚型的新一代选择性调节剂，能与淋巴细胞上的S1P1亚型受体结合，阻止其进入MS患者中枢神经系统，从而起到抗炎作用。此外，siponimod也能进入中枢神经系统，并与其中的特定细胞（少突胶质细胞和星形胶质细胞）上的S1P5亚型受体结合，通过与这些特异性受体结合，siponimod具有调节损害性细胞活动的潜力。临床前研究表明，siponimod可防止突触神经变性并促进中枢神经系统的髓鞘再生。

目前，Mayzent正在接受美国FDA的审查，预计在2019年3月获批上市，欧洲方面预计在2019年底获批上市。诺华之前表示，来自Mayzent最新临床研究结果是治疗继发进展型多发性硬化症（SPMS）显示出显著和临床意义结果的首个也是唯一的一个研究。Mayzent的成功至关重要，因为诺华另一款年销32亿美元的重磅MS口服药物Gilenya正面临着日益激烈的竞争。行业分析师预计，Mayzent的销售峰值将高达30亿美元。

5、Ultomiris——Alexion重磅产品Soliris升级版

Ultomiris由罕见病巨头Alexion公司研制，该药于2018年12月获得FDA批准，是第一种也是唯一一种每8周给药一次的长效C5补体抑制剂，获批治疗PNH成人患者，该药定位为Alexion公司重磅药物Soliris的升级版。在临床研究中，Ultomiris每8周输注一次与Soliris每2周输注一次在全部11个终点方面均达到了非劣效性。Soliris于2007年首次获准上市，已获批治疗3种罕见病（PNH、非典型溶血性尿毒综合征[aHUS]、抗乙酰胆碱受体抗体阳性全身型重症肌无力[gMG]），该药是全球最畅销的孤儿院之一，2017年销售额高达28.43亿美元，占Alexion公司销售额的大约90%。

Ultomiris将成为PNH临床治疗的新标准，患者不再需要每2周一次定期输液治疗，每年只需进行6-7次输液治疗即可。基于强劲的临床数据和差异化特征，Ultomiris上市后将占据PNH市场绝大部分份额，包括PNH初治患者以及由Soliris转向Ultomiris治疗的经治PNH患者，这2个药物在2022年的合计销售额预计将达到50亿美元。当前，Alexion首要任务是积极推动Ultomiris的市场渗透。定价方面，Ultomiris比Soliris低10%，如果Ultomiris能够赢得Soliris的其他适应症，那么折扣可能增加至30%。

6、Takhzyro——由$620亿并购完成后的新武田首次推出

Takhzyro是首个获批治疗遗传性血管性水肿（HAE）的单抗类药物，分别于2018年8月和11月获得美国和欧盟批准，作为一种预防性药物，用于12岁及以上HAE患者预防血管性水肿发作。该药也是唯一一种可特异性结合并抑制血浆激肽释放酶的单抗药物，在HAE患者体内的半衰期为14天，该药通过皮下注射自我给药，在临床研究中大多数患者可在1分钟或更短时间内完成注射。

Takhzyro的上市，将为HAE患者群体提供一种作用机制与市售HAE不同的创新治疗选择，有望改变这一类罕见疾病的临床治疗模式。临床数据显示，每2周一次300mg剂量Takhzyro治疗使每月HAE发作次数显著降低了87%，使其成为同类最佳的产品。在去年8月获批上市之后，Takhzyro在第三季度的销售额就已达到了5100万美元。

Takhzyro由Shire研制，武田于2018年5月出资620亿美元将Shire收购，这笔交易已于2019年1月初成功完成。Takhzyro是Shire管线中最有前景的药物之一，分析人士预测，该药的年销售峰值将达到20亿美元。Takhzyro是目前已上市的少数现有HAE治疗药物（包括Shire的3个产品Cinryze、Firazyr和Kalbitor）中的首个抗体疗法，根据之前发布的季度业绩报告，Shire这3款产品在2018年前9个月的合计销售额超过10亿美元，几乎所有销售都来自美国市场，主要是因为Cinryze在近几年的供应限制。合并后的新武田，将致力于解决这一问题。

目前，Shire在HAE领域的最大竞争对手是CSL，该公司生产的Haegarda也是一款皮下注射药物，于2018年上市，并一直试图抢占Cinryze的市场份额，后者每周2次静脉输注给药。但Bernstein分析师最近预测，Takhzyro最终将以70%的市场份额主导HAE预防性治疗市场。

7、LentiGlobin TDT——率先在欧洲申请的血液病基因疗法

LentiGlobin由基因治疗公司蓝鸟生物研制，给药治疗输血依赖型β地中海贫血（TDT）和非-β0/β0基因型TDT青少年及成人患者的上市许可申请（MAA）在10月获欧盟EMA受理。该药是一种潜在的一次性基因疗法，可解决导致TDT的根本遗传病因，有望为TDT的临床治疗带来一场革命。此前，EMA已授予LentiGlobin加速评估资格，其审查时间将由7个月（210天）缩短至5个月（150天）。欧盟委员会预计会提前批准LentiGlobin。

lentiGlobin是一种治疗地中海贫血的基因疗法，通过慢病毒载体将表达正常血红蛋白β亚基的基因在体外植入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些细胞输入回患者体内。临床研究数据显示，大部分患者在接受LentiGlobin输注后随访2年或2年以上时间内无需输血，并表现出正常的血红蛋白水平。

蓝鸟生物之前曾表示，之所以决定首先在欧洲提交申请，部分原因是LentiGlobin被欧洲药品管理局（EMA）授予了优先药物资格（PRIME），该资格允许及早讨论数据要求和开创性疗法的试验设计。

分析人士预测，LentiGlobin治疗TDT的年销售额峰值预计在8亿美元，但这取决于该药治疗β0/β0基因型患者中的疗效，这些患者有更严重的地中海贫血。分析人士预计，LentiGlobin的价格在55万元左右，与传统的干细胞治疗50-100万美元的成本相比，这一定价是比较有利的。与Spark Therapeutics不同的是，蓝鸟生物决定自己在美国和欧洲销售其产品，该公司已在欧洲建立了一个监管、营销和市场准入团队，并正在与欧洲付款人进行深入讨论，包括基于价值的支付系统。

8、Daurismo——一款新的AML药物

经过多年的沉寂之后，急性髓性白血病（AML）的治疗注定将迅速得到改变，这要归功于竞争产品的浪潮。其中包括辉瑞的Daurismo，该药于2018年11月下旬获美国FDA批准，联合低剂量阿糖胞苷（LD-AC）化疗，一线治疗新确诊的2类急性髓性白血病（AML）成人患者，具体为：（1）年龄在75岁及以上的老年AML患者；（2）因同时存在其他疾病而不适合进行强化诱导化疗的AML成人患者。

此次批准，使Daurismo成为首个也是唯一一个获FDA批准治疗AML的Hedgehog信号通路抑制剂，将为因年龄或其他疾病无法接受强化化疗的难治性患者群体提供一个大幅改善总体生存的重要治疗选择。Daurismo是一种口服Smoothened蛋白（SMO）抑制剂，通过抑制SMO受体从而抑制Hedgehog信号通路，该信号通路在胚胎发生过程中起着至关重要的作用。其他靶向Hedgehog信号通路的药物还包括罗氏的Erivedge（vismodegib）和诺华的Odomzo（sonidegib），这2款药物用于治疗基底细胞癌，患者群体比AML要小。

除了Daurismo之外，FDA还批准了艾伯维和罗氏的Venclexta（venetoclax）联合一种低甲基化剂或低剂量阿糖胞苷，用于Daurismo相同的适应症。在AML新药停滞数十年之后，过去几年的新药批准使AML患者群体的治疗选择增加到了7种。

瑞士信贷分析师预测，到2020年，Daurismo的销售额将达到4.5亿美元，如果该药在骨髓增生异常综合症（MDS）、急性淋巴母细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）和实体瘤等其他适应症方面获得批准，将进一步提升该药的商业前景。与此同时，Venclexta的最新批准也增加了艾伯维和罗氏BCL-2抑制剂的增长势头。EvaluatePharma预计，到2024年，Venclexta将成为一款价值近25亿美元的产品，前体是能获得多发性骨髓瘤等其他适应症的批准。

9、Vitrakvi——一款创新癌症治疗产品

2018年早些时候，默沙东K药（Keytruda）获批治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）癌症患者，成为首个“组织不可知（tissue agnostic）”癌症治疗药物。Keytruda是一种PD-(L)1免疫检查点抑制剂，在免疫肿瘤学（IO）领域已占据主导地位，但该领域对于新的制剂仍有增长空间，特别是那些对任何现有IO疗法都无反应的患者。

Vitrakvi（larotrectinib）于2018年11月下旬获得美国FDA批准，用于携带NTRK基因融合的晚期实体瘤儿童和成人患者。该药是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶（TRKs）抑制剂，旨在直接靶向TRK（包括TRKB、TRKB、和TRKC），关闭导致TRK融合肿瘤生长的信号通路。在临床研究中，Vitrakvi针对TRK融合肿瘤表现出显著且持久的抗肿瘤活性，无论患者年龄及肿瘤类型如何。

Vitrakvi是Loxo Oncology与营销合作伙伴拜耳在美国获批的第一个产品，该药是有史以来获批的第一个口服TRK抑制剂，同时也是第二个获FDA批准用于特定基因突变而非体内位置治疗癌症的“广谱”抗癌药。

在欧洲，Vitrakvi的上市申请在2018年8月提交，预计在2019年年中获得批准。行业分析师预测，由于临床研究中取得的令人印象深刻的疗效数据，到2024年，Vitrakvi的销售额将达到10亿美元以上。今年1月初，礼来宣布以80亿美元收购Loxo Oncology。目前Vitrakvi已经在美国上市，领先于竞争对手罗氏的entrectinib，后者目前正处于III期临床，预计今年底提交申请。

10、Erleada——新一代前列腺癌药物

该药由强生研发，于2018年2月获得美国FDA批准，并于2019年1月获得欧盟批准，成为第一种治疗存在高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）成人患者的药物。Erleada是一种口服给药的新一代雄激素受体（AR）抑制剂，可帮助阻断雄性激素（如睾酮激素）的活性，延缓病情的进展，这些雄性激素可促进肿瘤的生长。

Erleada是首个根据无转移生存期（MFS）批准的药物，该临床终点之前在FDA癌症药物批准中从未使用过。分析人士预测，该药的销售峰值将达到17亿美元，但将面临辉瑞和安斯泰来品牌药Xtandi的激烈竞争，后者也已获美国和欧盟批准，可同时治疗转移性CRPC和具有高转移风险的nmCRPC患者。

11、Buvidal——阿片依赖治疗的进步

阿片成瘾自20世纪90年代以来在美国激增，当时处方药如OxyContin和Vicodin成为治疗多种疾病的常用药物。去年，超过47.6万名美国人死于过量服用阿片类药物。在美国，大约有250万人被诊断为阿片类药物依赖，近100万人正在接受治疗。尽管这一问题在欧洲并没有那么严重，但在整个欧洲大陆，它仍然是一个重要且日益增长的问题。现在，对于可帮助摆脱阿片依赖的药物需求越来越多。

今年进入阿片依赖治疗市场的新成员是Buvidal（长效丁丙诺啡，CAM2038），该药由瑞典制药公司Camurus销售。这是一款可每周和每月使用一次的丁丙诺啡长效皮下注射剂，采用Camurus公司专有的流体结晶（FluidCrystal）注射积存（injection depot）技术开发。Buvidal是一种溶解有丁丙诺啡的脂质基液体，一旦注射皮下，当注射液与皮肤组织中的液体接触时，脂质基液体会转变为结晶凝胶，形成凝胶样积存库，该积存库随时间缓慢生物降解，释放丁丙诺啡。丁丙诺啡可阻断阿片类药物在大脑中的成瘾作用，减少戒断症状、阿片渴求以及非法阿片类药物的使用。

Buvidal于2018年11月22日获得欧盟批准，成为欧洲获批治疗阿片依赖的首个长效药物，用于16岁及以上青少年和成人治疗阿片依赖。在美国，该药品牌名为Brixadi，已于2018年12月23日获得FDA暂时批准，用于已启动单剂量透黏膜丁丙诺啡产品治疗或已经在使用丁丙诺啡治疗的患者，治疗中度至重度阿片类药物使用障碍（OUD）。

今年1月11日，Camurus已率先在首批欧洲市场芬兰和瑞典推出Buvidal，预计在2019年期间实现“大量”销售。从长远来看，Brixadi预计在美国市场份额占治疗患者数量的10%，年销售额约14亿美元。目前，美国治疗阿片药物成瘾市场的主要产品是Indivor公司的Suboxone，该药是一种舌下薄膜片，每日一次。Brixadi之类长效药物的优势是患者可以连续地接受治疗，而不会出现错过给药的风险，也不必在2次注射之间去诊所就诊。虽然目前大多数药物都是每日给药，但预计在未来几年，长效注射的使用将大幅增加。与Indivior公司推出的一款类似药物相比，Brixadi具有灵活剂量、注射量低的优势，而且可以每周和每月注射，并且可以注射到身体的不同部位。

12/13、Upadacitinib + Risankizumab——在研的2款重磅抗炎药

艾伯维的旗舰产品修美乐（Humira）在欧洲市场于2018年10月失去独占权，在美国市场也将在2023年面临生物仿制药冲击。对该公司而言，好消息是，在2019年可能收获2款潜在的重磅药物：upadacitinib治疗类风湿性关节炎、risankizumab（与勃林格殷格翰联合销售）治疗斑块型银屑病、克罗恩病及其他炎症性疾病。

Humira在2018年实现了约200亿美元的销售额，行业分析师预计，随着欧洲阿达木单抗生物仿制药的逐渐渗透，Humira在未来几年的销售额将持续下滑，而upadacitinib被视为“后Humira时代”投资组合的一个关键组成部分，预计年销售额最终可能达到65亿美元，risankizumab的年销售额峰值预计在45-50亿美元。

艾伯维已公布的risankizumab治疗银屑病以及upadacitinib治疗特应性皮炎的最新数据，表明该公司有机会获得潜在利润丰厚的皮肤病专营权。该公司已在2018年12月20日向美国和欧盟提交upadacitinib的上市申请，预计今年初将提交risankizumab的上市申请。