治疗阿兹海默病 科学家找到了可能减少毒性蛋白的新抑制分子

阿兹海默病（AD）患者的大脑中，β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积是一个标志性的病理现象。因此，Aβ的产生通路成为AD治疗的一个主要靶点。

多肽片段Aβ的“前身”是一种跨膜蛋白质淀粉样前体蛋白（APP）。这种蛋白质经过不同酶的加工会产生不同长度的多肽片段。科学家们经过多年研究逐渐了解到，当全长的APP经过β-分泌酶（BACE）和γ-分泌酶这两种酶复合体的酶切后，会释放较长的Aβ肽。随着年龄的增长，长片段Aβ倾向于聚集，形成对神经细胞有毒性的淀粉样蛋白原纤维。

尽管通过限制BACE的活性来减少Aβ在AD的治疗中被寄予厚望，然而靶向BACE的一些抑制剂却止步于，。因此，一些科学家试图寻找有没有其他调节这一过程的更好靶点。

近日，哈佛医学院的Dennis Selkoe教授与其同事进一步阐明了Aβ的产生机制。研究人员首次从动物和人脑组织中分离出了由APP和两种酶复合体组成的大分子量复合物，并且具有催化活性可以产生Aβ。而干扰这一复合物的稳定会减少Aβ，为开发新的AD药物提供了潜在的新靶点。这项研究发表于《Journal of Cell Biology》。

Dennis Selkoe教授的研究团队长期专注于研究神经退行性疾病，他们发现在正常情况下把APP切短的两种酶，α-分泌酶和γ-分泌酶，会形成很大的复合物来帮助加工APP，且不会产生有害的Aβ片段。那么，在产生有神经毒性的Aβ过程中，起类似作用的BACE和γ-分泌酶是不是也以类似的模式来加工APP？

▲本研究的通讯作者Dennis Selkoe教授毕生致力于研究AD等神经退行性疾病（图片来源：哈佛大学Program in Neuroscience主页）

因此，这一次研究人员首先检验了这一点。采用一系列生物化学方法，他们在小鼠大脑中得到的膜结构中，的确发现APP、BACE以及部分γ-分泌酶也会结合在一起，组成大分子量的复合物。

不过，APP与这两种酶“在一起”还不能说明什么问题，接下来还需要确认它们在一起是不是做了什么。研究人员采用了与家族性AD有关的一种突变APP，通过长片段Aβ的产生比例来检查大分子量复合物是否有酶切的活性。“结果告诉我们，这个大分子量复合物确实有助于产生Aβ，在一起的BACE和γ-分泌酶在功能上也是有关联的。”第一作者刘磊博士说。

通过小鼠的脑组织初步验证了最初的想法后，研究人员又从人类脑组织中得到了同样的结果。而且还发现一个线索：抑制复合物中γ-分泌酶的作用，产生的Aβ会有所减少。

既然如此，针对这个分泌酶复合物来限制有毒Aβ的产生，有没有可能作为潜在的AD治疗策略呢？令人振奋的是，刘磊博士找到了一种叫做栎樱酸（roburic acid）的化合物，它可以干扰酶复合物的形成，在培养的细胞中达到抑制长片段Aβ产生的效果。

▲不同抑制剂影响BACE/γ-分泌酶的机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

更有意思的是，这种小分子和过去为治疗AD开发的BACE抑制剂不同，它不是直接抑制BACE的催化活性，而是通过干扰复合物的稳定来限制Aβ的产生。“栎樱酸或其他类似作用的分子，把复合物中两种酶分开而不是直接作用于酶的活性位点，或许可以提供替代BACE抑制剂的方案。”Selkoe教授说。

参考资料

[1] Lei Liu, et al., (2019) A cellular complex of BACE1 and γ-secretase sequentially generates Aβ from its full-length precursor. Journal of Cell Biology. DOI: 10.1083/jcb.201806205

[2] BACE and γ-Secretase Form Mega-Complex that Processes APP. Retrieved 23 Jan, 2019, from https://www.alzforum.org/news/research-news/bace-and-g-secretase-form-mega-complex-processes-app