《细胞》：关闭NRAS的“开关” 新疗法有望治疗25%黑色素瘤患者

黑色素瘤是皮肤癌症中最致命的类型之一，而且它对传统化疗很容易产生抗性。大约25%的黑色素瘤是由于在NRAS基因上的致癌突变造成的。因此，NRAS也成为吸引人的医疗靶点。然而，尽管经过了数十年的科学研究，有效靶向NRAS的疗法还未能问世。日前在科学期刊《细胞》上发表的一篇科学论文中，波士顿大学医学院（Boston University School of Medicine）的崔儒涛教授课题组与复旦大学上海癌症中心王鹏博士和厦门大学邓贤明教授课题组合作，发现了一条激活NRAS的新信号通路。而且，研究人员开发出一种抑制剂，能够有效防止携带NRAS基因突变的黑色素瘤的生长。这一研究成果可能为治疗NRAS基因突变导致的黑色素瘤提供有效疗法。

NRAS是RAS蛋白家族中的一员，在NRAS基因上的激活性基因突变会导致NRAS蛋白持续处于激活状态。由于NRAS蛋白在细胞生长、迁移和生存方面都具有重要作用，持续激活的NRAS会诱发癌症的产生。

波士顿大学崔儒涛教授带领的国际团队选择的研发策略不是直接靶向NRAS，而是筛选能够调控携带激活性突变的NRAS蛋白活性的蛋白酶。通过这一筛选过程，他们发现了一种名叫STK19的蛋白酶。STK19能够磷酸化致癌的NRAS并且激活NRAS活性，从而促进黑色素细胞的癌变。当研究人员敲低STK19蛋白的表达之后，他们发现NRAS活性显著降低。

研究人员进一步开发出一种靶向STK19的小分子抑制剂。这一名为ZT-012-037-1 (1a)的小分子抑制剂不但在细胞培养实验中能够抑制黑色素瘤细胞的生长，而且在黑色素瘤的小鼠模型中显著降低肿瘤大小，并且提高了小鼠的生存期。

▲这一研究的图解摘要（图片来源：《细胞》官网）

虽然这项研究专注于NRAS，但是研究人员发现NRAS的关键性磷酸化位点也存在于RAS蛋白家族的其它两个成员中。这意味着靶向STK19不只能够治疗NRAS基因突变导致的黑色素瘤。“STK19抑制剂可能成为所有携带RAS基因突变的癌症种类的治疗选择，这些肿瘤占癌症总数的25%，”崔如涛教授说：“我们希望这一发现最终能够转化成为临床疗法，为癌症患者造福。”

参考资料：

[1] Treating melanoma by turning off a common mutation. Retrieved February 1, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/treating-melanoma-by-turning-off-nras-activator

[2] Researchers discover method to 'turn off' mutated melanoma. Retrieved February 1, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/buso-rdm012919.php

[3] Scientists Discover A Potential 'Off Switch' For Aggressive Melanomas. Retrieved February 1, 2019, from https://www.forbes.com/sites/fionamcmillan/2019/01/31/scientists-discover-a-potential-off-switch-for-aggressive-melanomas/#26470ae73750