Nature：中美合作揭示增强抗肿瘤反应新方法

癌症免疫疗法---一种让免疫系统识别和杀死癌细胞的方法---已彻底改变了对许多癌症类型的治疗。比如，大约40％的黑色素瘤患者对免疫疗法作出反应，从而能够让免疫系统中的T细胞能够攻击癌细胞和控制疾病。

在一项新的研究中，来自中国科学院、清华大学和美国芝加哥大学的研究人员以小鼠为研究对象，证实他们能够通过启动一条平行的途径，将肿瘤控制率由大约40%提高到将近100%。相关研究结果于2019年2月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells”。论文通讯作者为清华大学医学院|清华大学免疫所的徐萌（Meng Michelle Xu）博士、中国科学院北京基因组研究所的韩大力（Dali Han）博士和芝加哥大学生物物理动力学研究所的何川（Chuan He）博士。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0916-x。 
这项新的研究依赖于操纵树突细胞，其中树突细胞是免疫系统的重要组成部分，它们的主要功能是加工抗原，并将它们呈递给T细胞，此外，它们起着信使的作用，将先天性免疫系统和适应性免疫系统连接在一起。

然而，一种称为YTHDF1的蛋白影响树突细胞对抗原的加工。这种蛋白是何川博士在2015年发现和鉴定出的。YTHDF1控制着破坏潜在肿瘤抗原的蛋白酶水平。这限制了将它们呈递给T细胞。

这种限制是一个问题。不过，当这些研究人员清除了树突细胞中的YTHDF1时，这些细胞增强了它们吞噬抗原肽的能力，降解它们并将它们呈递给T细胞。这就为对免疫检查点抑制剂反应不佳的患者开辟了一种新的潜在有效的癌症治疗方法。

这些研究人员表示，当他们联合使用YTHDF1敲除与免疫检查点抑制剂anti-PD-L1时，他们在小鼠模型中几乎实现了完全的肿瘤控制。接受YTHDF1敲除的黑色素瘤小鼠模型对anti-PD-L1的反应率不是40%，而是接近100%。

这些研究人员证实，缺乏YTHDF1的小鼠树突细胞在抗原呈递方面比来自正常的野生型小鼠的树突细胞更为有效。韩大力博士说道，“我们的数据显示，树突细胞中的YTHDF1缺失会减弱抗原降解，从而导致更好的CD8+ T细胞交叉呈递和交叉激活。” 

除此之外，这些研究人员使用来自结肠癌患者的活组织样品进行了额外的测试，其中结肠癌对免疫疗法的反应率比黑色素瘤低得多。他们发现来自具有高水平YTHDF1的患者的肿瘤组织遭受有限的T细胞浸润，但是来自低水平YTHDF1的患者的肿瘤组织遭受着更多的T细胞浸润。这表明人类与小鼠实验数据存在着较好的相关性。

癌症治疗中的一个重要问题是人们如何才能实现更好的抗原呈递？这项研究打开了许多扇门。它为免疫系统提供了一套全新的靶标：从一系列新的抗原到潜在的抗癌疫苗。

这些研究人员指出这支持了这样的一个观点：下降的YTHDF1水平通常与T细胞炎性肿瘤微环境相一致，其中这种T细胞炎性肿瘤微环境对于成功的免疫疗法至关重要。YTHDF1可能是与新出现的免疫检查点抑制剂或树突细胞疫苗联合使用的免疫疗法的治疗靶标。

徐萌博士说道，“测试人体系统如何与潜在的树突细胞疫苗或能够抑制人类癌症患者中YTHDF1活性的小分子抑制剂一起发挥作用将是非常有趣的。”

何川博士补充道，“我们迄今为止还没有观察到任何可测量到的与在小鼠体内敲除YTHDF1相关的毒性。就这一点而言，这似乎是一个非常不错的系统。我们希望在一年内开始在患者体内进行早期测试。”

参考资料：

Dali Han et al. Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A and YTHDF1 in dendritic cells. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0916-x.