Nature：重磅！HIV药物或能有效治疗阿尔兹海默病等年龄相关的人类疾病

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自纽约大学等机构的科学家们通过研究发现，一种HIV药物能明显降低小鼠机体中年龄相关的炎症及其它衰老症状，相关研究结果有望治疗年龄相关的疾病，包括阿尔兹海默病、2型糖尿病、帕金森疾病等。

图片来源：Sedivy Lab/Brown University

研究者表示，这种HIV药物能通过抑制老化细胞中的反转录转座子活性（retrotransposon activity）来发挥作用，反转录转座子是一种能复制并且移动位置的DNA序列，其组成了人类基因组的重要部分，反转录转座子与古老的反转录病毒有关，当其未受到抑制时就能产生DNA拷贝，并插入到细胞基因组的其它部位，细胞能够进化出多种方法让这些“跳跃基因”被隐藏起来，但随着细胞老化，这些反转录转座子就会逃脱这种控制。

文章中，研究者在衰老的人类细胞和老化的小鼠机体中发现，一种名为L1的重要反转录转座子能逃脱细胞的控制并且开始复制，反转录转座子的复制，尤其是L1的DNA拷贝能被机体的抗病毒免疫反应检测到，这种反应称之为干扰素反应，其最终会诱发临近细胞出现炎性反应。这些反转录转座子存在于每种组织类型中，研究者深入揭开了这种神秘的干扰素反应，他们发现，这些跳跃的基因能促进细胞炎症反应，但却并不会对基因组产生必然性伤害。

研究者Sedivy说道，这种干扰素反应完全改变了游戏规则，我们很难追踪到这些新插入的转座子元件到底会处于基因组的哪些位置，而这些基因组中会包含大量非活性和活性的反转录转座子序列。干扰素诱发的L1 DNA拷贝需要一种名为逆转录酶的特殊蛋白，HIV和其它反转录病毒需要逆转录酶来进行复制，实际上首个治疗HIV/AIDS的名为AZT的药物能够抑制HIV逆转录酶的功能，当前用来治疗HIV/AIDS的多种药物混合制剂中也包含特殊的逆转录酶抑制剂，研究人员认为，这类药物能组织病毒样的L1反转录转座子进行复制，并能抑制机体的炎性免疫反应。

文章中，研究者检测了6种不同的HIV反转录酶抑制剂的功能，他们想观察是否这些抑制剂能阻断L1的活性以及干扰素反应，一种名为拉米夫定的HIV药物引起了研究者的注意力，因为其能有效抑制L1的活性而且副作用较小。研究者表示，在拉米夫定的作用下，生长中的人类细胞在细胞衰老的情况下并不会受到影响，但拉米夫定会降低干扰素的反应以及细胞晚期阶段衰老相关的分泌表型（SASP），这是衰老细胞促进附近组织炎症表现的重要特性。

研究者Sedivy指出，当开始给予小鼠HIV药物时，我们发现了非常意外的抗炎性效应，尽管L1s会在细胞衰老的晚期阶段被激活，但这种干扰素反应却会加强SASP反应，而且主要负责年龄相关的炎症反应。当利用拉米夫定治疗26个月大的小鼠（相当于75岁的人类）两周时，研究者发现小鼠机体的干扰素反应和炎症反应均减少了。而当治疗20个月的小鼠6个月时，研究者发现，小鼠机体中脂肪和肌肉损失水平下降了，而且肾脏疤痕的表现也减弱了。

这些研究结果非常有意义，但后期还需要进行更为深入的研究；如果利用拉米夫定进行治疗的话，小鼠机体的干扰素反应和炎症反应都会明显减弱，但其并不会完全恢复正常，研究人员能够解决部分问题，但目前他们并不了解整个老龄化问题，而L1反转录转座子至少是能够解决这些问题的关键组成部分。

后期研究人员希望能够开发出一种专门针对L1反转录转座子的抑制剂，为了能够开发出副作用最小的特殊治疗性策略，研究人员就需要清楚解析L1反转录转座子的分子结构，同时他们还希望能开发出靶向作用L1反转录转座子的其它药物。

参考资料：

Marco De Cecco, Takahiro Ito, Anna P. Petrashen, et al. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-018-0784-9