Unlucky！2018年，这13款“候选药物”未能挺过临床

2018年2月，麻省理工学院的科学家们在《Biostatistics》期刊发表文章，他们分析了2000年1月1日至2015年10月31日间超21,143种化合物的406,038项临床试验数据样本，按照适应症计算了临床试验的成功率和持续时间。

结果显示：眼科候选药物临床成功率最高，为32.6％；紧随其后的心血管候选药物（25.5%）、传染病候选物（25.2%）。而成功率最低的则是肿瘤药物，只有3.4%。

有意思的是，中枢神经系统疾病（CNS）的候选药物临床成功率达到15%，即便这一领域还包括了“大难题”阿尔兹海默症（AD）——2014年克利夫兰诊所的研究显示，2002年至2012年间围绕AD的药物研发失败了达到99.6%。其中，在临床Ⅰ期失败的概率为72%，Ⅱ期失败的概率为92%，Ⅲ期最为严重，达到98%。

现在，GEN网站推出了一份“Unlucky 13”的名单：13种在2018年未能挺过临床考验的候选药物（按首个字母排序）。其中，有5款属于AD药物（这并不意外），第二“重创之地”是癌症，有3款药物入围。

1# Atabecestat（JNJ-54861911）

公司：强生（Johnson & Johnson）

适应症：阿尔兹海默症

药物类型：BACE抑制剂

2018年5月，一些临床患者在接受Atabecestat治疗后，体内肝脏酶水平严重升高。强生旗下杨森生物科技公司（Janssen Biotech）不得不终止了该药的IIb / III期试验和第二期欧洲长期安全性研究。

2# Axalimogene filolisbac

公司：Advaxis

适应症：宫颈癌、头颈癌

药物类型：靶向李斯特菌的免疫疗法

Axalimogene filolisbac与阿斯利康已获批的PD-L1药物Imfinzi（durvalumab）联合治疗HPV相关癌症和头颈癌。2018年3月，这一组合试验因为患者去世事件而被暂停，随后在7月恢复。然而11月，Advaxis表示，将停止参加联合试验，以“最大限度地有效利用临床资金”。

3# Azeliragon（TTP488）

公司：vTv Therapeutics

适应症：阿尔兹海默症

药物类型：RAGE抑制剂

Azeliragon在临床Ⅲ期STEADFAST研究中并没有达到主要疗效终点，结合A部分试验结果，vTv Therapeutics做出了停止的决策，公司股价因此暴跌71％。目前，公司确定了一个特殊的患者群体——患有2型糖尿病的AD病人，发现azeliragon对这一群体表现出显著益处。

4# BI 409306

公司：Boehringer Ingelheim

适应症：阿尔兹海默症

药物类型：PDE9抑制剂

目前，Boehringer Ingelheim将BI 409306的发展重点转移至正在进行的精神分裂症研究，这主要是因为该药物在针对AD和精神分裂症患者的认知障碍和记忆功能障碍的两项临床Ⅱ期试验中，并没有达成预期疗效终点。

5# EG-1962（尼莫地平微粒）

公司：Edge Therapeutics

适应症：动脉瘤性蛛网膜下腔出血（Aneurysmal subarachnoid hemorrhage）

药物类型：生物可吸收的微粒

EG-1962的临床Ⅲ期NEWTON2研究因为不太可能达到主要终点而被终止。公司重新审查了战略选择，计划与PDS Biotechnology反向收购（reverse-merger），预计将于2019年第一季度完成。

6# Epacadostat （INCB024360）

公司：Incyte

适应症：不可切除或转移性黑色素瘤

药物类型：IDO1抑制剂

Epacadostat原本是与默克的Keytruda联合用药，但是在临床Ⅲ期（ECHO-301/KEYNOTE-252）失败了。Incyte不得不缩减了关于epacadostat的临床项目，针对这一组合的两项关键肺癌试验转变为II期研究。

7# HTL0018318

公司：Sosei Group和Allergan

适应症：路易体痴呆症（Lewy body dementia）

药物类型：毒蕈碱M1受体激动剂

两家公司表示，针对路易体痴呆症以及其他痴呆（包括AD）的临床II期研究将推迟至少6个月，以调查涉及灵长类动物的单一动物研究中的意外毒理学事件。

8# Ingrezza ^®（valbenazine）

公司：Neurocrine

适应症：Tourette syndrome

药物类型：选择性VMAT2抑制剂

Ingrezza针对Tourette综合征的Ⅲ期临床试验T-Force GOLD研究（NCT03325010）未达到主要终点。Ingrezza已获批用于治疗迟发性运动障碍，2018年其净销售额为4.096亿美元，占该公司总收入的91％。

9# Keyzilen ^®（AM-101）

公司：Auris Medical

适应症：急性内耳耳鸣

药物类型：NMDA受体拮抗剂

Auris自2018年3月以来一直在权衡Keyzilen的未来。当时，它错过了TACTT3试验（NCT02040194）的主要终点。这是Keyzilen在19个月内第二次III期失败。

10# MM-141（istiratumab）

公司：Merrimack Pharmaceuticals

适应症：胰腺癌

药物类型：四价单克隆抗体

MM-141的第二阶段CARRIE试验（NCT02399137）并未达到主要终点，并于2018年6月终止研发。

11# Olumacostat glasaretil

公司：Dermira

适应症：寻常性痤疮（Acne vulgaris）

药物类型：局部皮脂抑制剂

Olumacostat glasaretil在两项III期临床试验CLAREOS-1（NCT03028363）和CLAREOS-2（NCT03073486）中均未能减少损伤计数或显示2+级IGA改善。这一药物曾一度被看好，预估将产生2.5亿美元的年销售额。

12# Verubecestat（MK-8931）

公司：Merck＆Co.

适应症：早发性阿尔兹海默症

药物类型：BACE1抑制剂

去年2月，Verubecestat的Ⅲ期临床APECS研究（NCT01953601）失败。这是Verubecestat第二个临床后期失败（第一次发生在2017年2月）。默克不得不放弃了这一款药物。

13# VR475（nebulized budesonide）

公司：Vectura集团

适应症：哮喘

药物类型：药物与喷射雾化器组合

2018年11月，VR475在针对成人和青少年严重失控哮喘的III期试验中失败，于是公司终止了它的研发项目。VR475是Vectura2014年收购Activaero（1.47亿美元）后添加的产品线。

失败的原因

关键临床数据的失败，意味着大量资金投入“打水漂”。

2018年9月，《JAMA Internal Medicine》期刊发表一篇文章揭示了一项数据：一款新药要成功获FDA批准上市，关键临床试验需要平均耗费1900万美元，这还只是新药成本25.58亿美元的一小部分。而25.58亿美元的数据是2016年由塔夫茨药物研发中心的科学家们计算出的（发表在《Journal of Health Economics》期刊）。

为什么临床试验会失败？Nuventra Pharma Sciences，一家临床药理学和PK / PD咨询公司，对此给出了一些分析。Nuventra认为，除了生物学考虑因素，例如药代动力学、药效学以及人和模式动物不同的药物反应，失败的原因还包括：

研究设计不足；剂量选择不当；非最佳评估时间表；不适当的功效指标；数据分析有问题……

总之，新药研发充满了很多不确定性。倘若最终能够成功研发出新药，造福于更多患者，这当中的艰辛也是值得的。

参考资料：

Unlucky 13: Top Clinical Trial Failures of 2018