Science子刊：过多的DNA修复会导致视网膜损伤和失明

DNA损伤是由环境因子和正常细胞代谢的化学反应副产物持续诱导的。DNA修复途径已经进化到可以应对反复出现的DNA损伤，并且在很大程度上为健康组织提供保护。然而，在某些情况下，DNA修复可能对细胞有害，引发炎症反应，造成严重的组织损伤。

麻省理工学院生物学和生物工程学Leona Samson教授现在已经确定，炎症是这种损伤在小鼠视网膜感光细胞中发生的关键因素。

大约10年前，她和她的同事发现DNA修复系统过度活跃会导致小鼠视网膜损伤和失明。这个过程有一个关键酶，即Aag糖化酶，当它变得异常活跃时，也会对其他组织造成伤害。“炎症有时候可以保护你，但在某些情况下，当炎症过度活跃时，它实际上是有害的。”Samson教授说道。

Aag糖基化酶有助于修复一类被称为烷基化剂的药物引起的DNA损伤。烷基化剂通常用作化疗药物，也存在于烟草烟雾和燃料排放等污染物中。烷基化剂作为癌症化疗药物，其疗效依赖于通过干扰DNA复制和RNA转录的DNA损伤诱导肿瘤细胞快速分裂而导致细胞死亡。

“人类患者中尚未发现这些药物造成的视网膜损伤，但烷基化剂可能对其他人体组织产生类似的损伤。”Samson补充说道。

恶性循环

在2009年的一项研究中，Samson和她的同事发现，相对低水平的烷基化剂暴露会导致小鼠视网膜损伤的发生率非常高。烷基化试剂会产生特定类型的DNA损伤，而Aag糖基化酶通常会启动修复这种损伤。然而，在某些Aag水平较高的细胞中，如小鼠光感受器中，这种酶的过度活跃会引发了一系列最终导致细胞死亡的事件。

在最新的这项研究中，研究人员想要弄明白这是怎么发生的。他们知道，Aag在受影响的细胞中过度活跃，但他们不知道它是如何导致细胞死亡的，也不知道发生了什么类型的细胞死亡。研究人员最初怀疑是细胞凋亡（一种程序性细胞死亡），死亡细胞逐渐被其他细胞分解和吸收。

然而，他们很快发现另一种细胞死亡是造成这种损伤的主要原因。当Aag开始试图修复烷基化剂造成的DNA损伤时，它会切断大量受损的DNA碱基，从而过度激活一种叫做PARP的酶，这种酶会导致坏死。在这种类型的细胞死亡过程中，细胞分裂并溢出其内容物，从而提醒免疫系统出了问题。

死亡细胞分泌的一种蛋白质（被称为HMGB1），它会刺激产生吸引巨噬细胞的化学物质，巨噬细胞专门穿透视网膜的感光层。这些巨噬细胞产生高度活性氧，造成更大的损害，使环境更具炎症性。这反过来又会导致更多的DNA损伤。

Samson说：“这使情况变得更糟，因为Aag糖基化酶会作用于炎症引起的损伤，这样就形成了一个恶性循环，DNA修复会导致感光层越来越多的变性和坏死。”

但这些都不会发生在缺乏Aag或PARP的小鼠身上，也不会发生在眼睛的其他细胞或大多数其他身体组织中。最让Samson惊讶的是，“视网膜上的其他细胞完全不受影响，它们必须经历同样数量的DNA损伤。所以，一种可能性是它们不表达Aag，而光感受器细胞表达Aag。”

性别差异

此外，研究人员还发现，雄性小鼠的视网膜炎症和坏死比雌性小鼠更严重。他们怀疑雌激素会干扰PARP的活性，可能有助于抑制导致炎症和细胞死亡的途径。

Samson的实验室之前发现，Aag活性还会加剧小鼠在中风期间的大脑损害。该研究还发现，缺氧后，Aag的活性也会加重肝脏和肾脏的炎症和组织损伤。Aag驱动的细胞死亡也出现在小鼠小脑和一些胰腺和骨髓细胞中。

Aag过度活跃的影响在人类身上的研究还很少，但有证据表明，健康个体内这种酶的水平差异很大，这表明它可能对不同的人有不同的影响。

结语

总结来说，这项发表在《Science Signaling》杂志上的最新研究证明了AAG和PARP1在调节体内烷基化诱导的视网膜毒性方面的重要性，并发现这种烷基化毒性与性别有关，而且提出了可能预防这种损伤的药物靶点。

“这些分子研究令人兴奋，因为它们有助于确定与视网膜损伤相关的潜在病理生理学，”匹兹堡大学药理学和化学生物学教授Ben Van Houten评价道，他没有参与这项研究。

参考资料：

Why too much DNA repair can injure tissue