Nature：为治疗糖尿病 科学家们让细胞“改变身份”

胰岛中的细胞负责分泌多种激素（图片来源：CNRI / SPL）

通常，摄取食物之后人的血糖水平会升高。为避免过度，胰腺中的β细胞会分泌胰岛素，该激素可以刺激细胞吸收糖分，从而维持血糖的稳定。一旦β细胞出现问题，这一系统则会紊乱，易引发糖尿病。

如何挽救崩溃的系统？近日，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）的科学家们想出了一招：他们成功“重新编程”人类本不负责产生胰岛素的胰腺细胞，使其“转变身份”，能够持续产生胰岛素。

这项发表于《Nature》期刊的研究首次展示了，细胞的适应能力远大于我们的想象。而且，这种可塑性不是人体胰腺细胞所独有的。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-0942-8

“各司其职”的胰腺细胞

人类胰腺中含有多种类型的内分泌细胞（α，β，δ，ε和γ），它们负责产生不同的激素，用于调控血糖水平。这些细胞聚集成簇，形成胰岛（pancreatic islets）。其中，如果负责分泌胰岛素的β细胞功能紊乱，则会导致糖尿病的发生。

对于1型糖尿病而言，免疫系统会攻击并破坏β细胞。在2型糖尿病中，β细胞无法供应充足的胰岛素，或者身体会对胰岛素产生抗性。

来自UNIGE医学院的Pedro Herrera教授及其团队之前已在小鼠模型上证实，通过一种自发性机制可以改变其他胰腺细胞的“身份”，从而让胰腺有能力再生新的胰岛素细胞。

通俗点讲，就是让α细胞（分泌胰高血糖素）和δ细胞（分泌生长抑素）产生胰岛素，从而促使血糖的正常调控。

那对于人类而言，胰腺细胞是否同样可以“人为改变”呢？

从一种激素到另一种激素：一种长期的变化

为了探索人体细胞是否有这种适应能力，研究团队采集了来自糖尿病患者和健康人的胰岛组织。

首先，他们对不同的细胞进行了分类，并着重研究其中两种：α细胞和ϒ细胞（分泌胰多肽）。

“我们将细胞分成两组：一组我们只添加荧光细胞示踪剂，另一组除了示踪剂之外，我们还添加了胰岛素转录因子PDX1和MafA（重编程所需）基因。” Pedro Herrera解释道。

随后，研究团队重建了多个“假胰岛”（pseudo-islets），即只含有一种类型的胰腺细胞，以准确地研究它们的行为。为了让细胞产生胰岛素，研究人员不得不人工激活一个或者两个关键β细胞基因。

一周后，近40%的α细胞会分泌胰岛素，而ϒ细胞在同样的人为处理下，会有更多的细胞以更高的效率分泌胰岛素。

由α细胞构成的假胰岛。这些细胞原本负责产生胰高血糖素（蓝色），但是可以“学习”智造胰岛素（红色）。绿色是GFP蛋白，用于追踪细胞来源，从而证明细胞的身份改变。（图片来源：UNIGE的Pedro Herrera）

逆转小鼠糖尿病

最后，他们将由改变后的α细胞构成的“假胰岛”移植到糖尿病小鼠体内。

结果很惊喜——这些人类细胞在小鼠体内可逆转糖尿病（血糖降至正常水平），且在6个月之后依然能够产生胰岛素。当将这些细胞移除，小鼠的血糖会重新上升。

而且，无论是来自于糖尿病还是非糖尿病捐赠者的细胞，转变的结果都是积极的。这表明，胰腺细胞的可塑性不受疾病的影响。

“改变”后的细胞能力更强

值得注意的是，原本分泌胰高血糖素的细胞“改变功能”（即可产生胰岛素）之后，它依然保留有接近α细胞的细胞特性。

改变后的α细胞是否会被免疫系统损伤呢？结果显示，这些特殊的α细胞只会引发较弱的免疫反应，因此相比于β细胞，它们相对不容易被破坏。

对于极度严重的糖尿病患者而言，胰腺移植是挽救生命的退路。但是，移植面临着免疫排斥的难题。现在，这一新研究有望从“再生”角度想出对策。“我们必须找到一种方法，药理学或者基因疗法等，来刺激患者自身的胰腺细胞发生‘身份的转变’，且不会影响其他正常细胞。” Pedro Herrera表示道。