临床试验首次证明：口服胰岛素与注射剂疗效相当

自从1921年人们发现胰岛素以来，开发口服胰岛素来治疗糖尿病一直是科学家梦寐以求却难以实现的研究目标之一。

近100年来，现在终于有临床试验表明，胰岛素可以口服给药，与皮下注射胰岛素相比，为2型糖尿病患者带来了相似的血糖控制效果。这一突破性研究近日发表在《柳叶刀》子刊《The Lancet Diabetes & Endocrinology》。

▲柳叶刀子刊官网对这篇研究的头版报道（图片来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology官网截图）

口服胰岛素的优势与挑战

相较于皮下注射胰岛素，如果能口服给药，不但可以改善患者用药的便利程度，还能让肝脏通过门静脉直接吸收胰岛素，从而更好地模拟胰腺胰岛素分泌的生理途径，有助于减少体重增加和低血糖的风险。

然而，口服胰岛素在胃肠道容易被蛋白酶降解，而且难以通过上皮细胞进入血液，这些复杂的因素让口服剂型研发困难重重。

在人们的不断探索下，虽然取得了一些早期基础研究或药理学试验成果，比如促进胰岛素或其他肽类、蛋白质类药物口服吸收的技术，但动物研究和体外试验转化为临床成果并不容易，迄今未有口服基础胰岛素的随机对照临床试验发表。

▲胰岛素注射对于糖尿病患者来说并不便利（图片来源：pixabay）

新型口服胰岛素在临床试验中的表现

口服胰岛素388（简称I388）是一种长效基础胰岛素类似物，与促进吸收的癸酸钠共同配置为片剂，而且I388的氨基酸经过了修饰，以避免被肠道分解。

这项2期随机、双盲、活性对照、平行试验由来自德国的两个研究机构合作完成，评估I388与现有皮下注射基础胰岛素（研究中以甘精胰岛素作为对照）相比的安全有效性。

经二甲双胍单药或其他口服降糖药治疗后血糖控制不佳，且未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，1:1随机分为两组接受每日一次I338加皮下注射安慰剂（口服I338组），或每日一次口服安慰剂加皮下注射胰岛素（注射胰岛素组）。治疗为期8周，每周调整胰岛素剂量，以确保患者空腹血糖达到4.4-7.0 mmol/L的治疗目标。

最终有50名患者被纳入并随机分入口服I338组或注射胰岛素组。试验开始时，I338组的平均空腹血糖浓度为9.7mmol/L，注射胰岛素组为9.1 mmol/L。接受治疗8周后，两组患者的最小二乘平均空腹血糖浓度分别为7.1 mmol/L和6.8 mmol/L，两种胰岛素的血糖控制情况在统计上没有显著差异。也就是说，对于2型糖尿病患者而言，与皮下注射胰岛素相比，这款口服胰岛素的血糖控制效果没有差别！

▲每日10次血糖测试结果显示，两组治疗效果相似。蓝色：I388，红色：注射胰岛素；虚线：治疗前，实线：8周后（图片来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology）

在安全性方面，两组患者都对疗法耐受良好。两组都没有报告严重不良事件，低血糖发生率都较低（I338组7例，注射胰岛素组11例），没有出现严重低血糖发作。

研究表明，口服I338可以安全改善2型糖尿病患者的血糖控制，与目前广泛使用的皮下注射长效胰岛素相比，证据未显示两者有任何差异。

应用前景如何？

由于试验中所使用的I338剂量特别高，如此高剂量对于商业化生产来说还不够理想，目前研究团队暂停了这款口服胰岛素的进一步开发，而是以I338为基础，重点攻克相关的产品改进技术。

作者指出，口服胰岛素产品若要取得成功，不仅取决于针对口服递送的胰岛素类似物的设计，药物制造效率的提高以及所需口服剂量的生物利用度改善也非常重要。

同期刊发的社论也指出，仍然还存在一些需要考量的问题，比如口服剂量和药物性价比，以及在注射胰岛素取得长足发展的当下，口服是否真的必须。此外，目前口服胰岛素也依旧需要患者进行自我血糖检测。

虽然距离口服胰岛素在临床落地应用还需假以时日，但这篇社论认为，总的来说，这是一项改写教科书的试验，具有积极意义。很多患者甚至临床医生都已经接受胰岛素只能注射的现实，现在，科学家首次表明口服基础胰岛素治疗是可行的！

前几天，《科学》也发表了一项重磅研究，从乌龟外壳中汲取灵感的胶囊有望为口服胰岛素带来新方法，在猪的模型中已初步成功递送胰岛素。我们期待更多研究为开辟全新治疗途径带来曙光。

参考资料：

[1] Inge B Halberg, et al., (2019). Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(18)30372-3

[2] Chantal Mathieu. (2019). Oral insulin: time to rewrite the textbooks. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(19)30005-1