基因治疗完成首次体内基因编辑 FDA将加速基因治疗新药审批

作者：王世薇

科学家们之前已编辑过人的基因组，但总是在体外的细胞中开展的。2019年2月，总部位于加利福尼亚的Sangamo Therapeutics公司宣称在临床试验中完成第一次体内基因编辑，通过锌指核酸酶（ZFN）作为载体，将编码功能性酶的基因插入到患者的基因组上治疗Hunter（粘多糖症II型）或Hurler（粘多糖病I-H型）综合症。

动脉网新医药（biobeat1）认为，虽然试验结果不足证明治疗获得了成功，但这也是一个拥有积极信号的里程碑事件。基因疗法将成为2019~2022年医药领域的重要的发展方向。动脉新医药数据库也监测到从2017年至今，全球基因治疗企业已经有45次融资事件的发生。2018年，基因治疗企业的融资总额相比2017年增长高达428.8%。2018年的基因治疗领域究竟只是一场资本的集中赌注，还是行业起航的扬帆之年我们目前还不得而知，但基因治疗行业表现出的吸金能力和未来发展中的潜力仍使其成为新医药领域最值得关注的细分领域之一。

2017年11月13日，Brian Madeux开始在加州奥克兰的UCSF贝尼奥夫儿童医院接受第一个人类基因编辑治疗Hunter综合症。左侧为他的女朋友Marcie Humphrey正在为他鼓掌。右是护士Jacqueline Madden。2019年2月7日，科学家们公布了包括Madeux在内的十几名患有代谢性疾病的成年人进行了第一次基因编辑的研究。（图片来源APnews）

初步的试验结果表明，两名患有罕见疾病的男性现在具有非常低水平的矫正基因，一名Hunter患者的缺失酶水平趋于正常，但免疫系统正在影响治疗，三名Hurler患者的酶水平升至正常。“这是第一步，”参与了临床试验的北卡罗来纳大学教堂山分校Joseph Muenzer博士说：“它只是还没有发挥足够的作用。”

Sangamo的研究涉及患有Hunter或Hurler综合症的男性，2017年，亚利桑那州的Brian Madeux成为第一个尝试这种治疗手段的人。通过静脉注射，他收到了许多修正基因的拷贝和锌指核酸酶的编辑工具，将其插入到他的DNA中。他和其他七名Hunter患者以及Hurler综合征患者的结果表明治疗是安全的，这是关于本次基因治疗早期实验的主要目标。

基因治疗于近年趋于成熟，产业关注度大涨

基因治疗（gene therapy），是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。基因治疗技术，是通过病毒载体、非病毒载体和具有遗传修饰载体的细胞，进行靶向基因治疗，还包括基因编辑技术，例如CRISPR-Cas9和CAR-T细胞疗法。

美国国立卫生研究院（NIH）批准的第一次人类基因治疗是在1989年5月进行的，实验内容包括将一个新霉素抗性基因插入到一种已失去侵染性但仍能携带并激活上述基因的逆转录病毒中。病毒被置入分离自癌症患者的肿瘤渗透性淋巴细胞(TIL)中，然后将细胞送回患者体内。1999年，美国男孩Jesse Gelsinger参与了宾夕法尼亚大学的基因治疗项目，接受治疗4天后因病毒引起的强烈免疫反应导致多器官衰竭而死亡。该事件是基因治疗发展的转折点。FDA曾于2003年暂时中止了所有用逆转录病毒来改造血液干细胞基因的临床试验，但经过3个月严格审核权衡后，又允许基因治疗临床试验继续进行。

2018年圣诞节的假期过去没多久，美国食品和药物管理局（FDA）局长Scott Gottlieb就联合FDA旗下生物制品评估和研究中心（CBER）的主任Peter Marks，共同发布了关于促进安全有效细胞和基因治疗开发新政策的声明。

CRISPR/CAS9基因编辑技术的诞生，基因治疗技术上的一些瓶颈得到突破，有效性和安全性都有所提高，行业迎来新一轮的发展高潮。在基因治疗领域，美国国立卫生研究院（NIH）正在发挥重要作用。截至2016年，全球获得批准的基因治疗有2300多项临床试验，其中一半以上处于临床Ⅰ期。

随着病毒载体和基因编辑技术的成熟，基因治疗已经从一个理论变成了现实。2017年，Kymriah、Yescarta、Luxturna三大基因治疗药品的上市，宣告了基因治疗时代的来临。从事基因治疗研发的公司自2013年以来受到欧美资本市场的追捧，获得大量的VC投资，并有包括Bluebird Bio、Celladon、Uniqure、Orchard等企业完成IPO上市。国内的大企业也开始深度布局基因治疗领域，比如华大基因战略投资何氏眼科，就RPE65基因突变相关的遗传性视网膜疾病基因治疗方面展开深度合作；药明康德加大基因治疗试验布局等等。

加速审批，FDA可谓不遗余力

CBER一直是FDA中相对安静的部门，此番高调现身，确是因为堆积成山的800余个细胞和基因治疗研究性新药（IND）申请，亟需一个安全、高效的出口。

FDA预测，到2020年，每年将接受超过200个此类IND；到2025年，即使基于当前的临床成功率，FDA每年也将批准10-20个细胞和基因治疗产品。Gottlieb指出，CBER工作负荷的增加，反映出细胞和基因治疗技术的发展及对人类健康的应用，已经到达转折点，“这类似于20世纪90年代后期，抗体药物开发加速的那个时期，而现在，单克隆抗体已经成为现代治疗方案的主流。”

Gottlieb和Marks在联合声明中提出了三大举措。第一，增加人手。FDA正在努力扩大评估CBER评估小组编制，计划增加50名临床评审员，负责监督细胞和基因治疗产品的临床调查，跟上新产品开发的快速扩展。第二，加速审批。强调了对再生医学先进疗法（RMAT）路径的应用，RMAT是FDA在2017年专针对细胞和基因疗法推出的加速审批路径，便于申请者与FDA进行更早期、更频繁沟通。第三，制定指南。Gottlieb和Marks表示，FDA会在2019年推出一系列与活跃产品开发的不同领域相关的临床指导文件，包括针对特定疾病的基因治疗产品开发指南和解决与基因治疗相关制造问题的指南。

细胞和基因治疗产品作为一种基于全新作用原理的创新治疗方案，完全套用传统审批思路自然不可取。因此，加速这类药物审批，要从细胞和基因疗法的本质和痛点说起。

当基因的全部或部分在出生时存在缺陷或缺失，抑或基因在成年期间发生变化或变异会破坏蛋白质的制造方式，从而可能导致健康问题或疾病。在基因治疗中，科学家们可以选择替代导致医学问题的基因，添加基因以帮助身体对抗或治疗疾病，或者关闭导致问题的基因。

为了将新基因直接插入细胞，需要运用特殊载体通过基因工程传递基因。例如，病毒具有将遗传物质递送到细胞中的天然能力，因此可用作载体。然而，在病毒可以用于将治疗基因携带到人类细胞中之前，将被修改以消除其引起传染病的能力。目前，常用的载体是腺病毒。FDA认为，找到安全有效的基因载体，是基因治疗产品成为有效治疗方案的关键。

在公司销售用于人类的基因治疗产品之前，必须对基因治疗产品进行安全性和有效性测试，以便FDA科学家可以根据其益处考虑治疗风险是否可接受。基因治疗有望改变医学，为患有困难甚至无法治愈的疾病的患者创造选择。随着科学家们继续在这种疗法方面取得重大进展，FDA致力于通过迅速审查有可能挽救生命的突破性治疗来帮助加速发展。

在FDA的监管框架中，细胞和基因治疗同属CBER的管理范畴。CBER的管理对象包括血液、疫苗、过敏原、组织、细胞和基因治疗，范围不及CDER（药物评估和研究中心）广泛。动脉新医药整理了CBER自成立以来批准上市的产品，其累计工作量甚至少于CDER半年审批的药物。更进一步分析，我们发现细胞和基因治疗产品尚不构成CBER审批对象的主流，基因治疗产品尤为小众，占比仅18.35%，绝对数量上也仅有家喻户晓的3种产品上市。对比文章开头提到的IND申请积压情况，CBER的细胞和基因治疗产品审批变革道阻且长，不言而喻。

FDA批准的细胞和基因治疗产品

上节提到的RMAT是FDA这一波加速审批操作的重要着力点。在FDA官网上，关于RMAT的介绍被置于“细胞和基因治疗产品”项下，足见针对性和专业程度。RMAT的法律基础是美国前总统奥巴马于2016年底签署的《21世纪医药法案》。

2017年11月，FDA发布再生医学框架草案，包含两份最终指南和两份指南草案，阐明了该机构对研发和监督新型细胞疗法及其他再生医学产品方法的综合性政策框架，明确RMAT指定可用于符合再生医学疗法定义的药物（即人类药物，包括作为生物制品的药物），旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症，并且其初步临床证据表明有可能满足这种疾病或病症的未满足的医疗需求。当生物制品对组合产品的总体预期治疗效果产生最大贡献时，组合产品可以有资格获得RMAT指定。

FDA喜欢将RMAT认定与突破性疗法认定相提并论，前者更像是专属于细胞和基因治疗产品的突破性疗法认定。此外，RMAT认定要求在IND同时或者稍后进行申请，而突破性疗法认定可以在IND以后，Ⅱ期临床试验之前提交申请。RMAT起步晚于突破性疗法认定5年左右，目前获得FDA批准上市的三款基因治疗产品（Kymriah、Yescarta、Luxturna）均通过突破性疗法认定路劲加速审批。下表是2017-2019财年度，FDA的RMAT认定申请受理情况。

2017-2019财年度，FDA的RMAT认定申请受理情况

亮点来了。FDA多次在声明中强调，由于基因治疗产品作用方式的特殊性，任何规模的临床试验都无法验证基因治疗产品的持续有效性。换言之，常规的临床试验终点难以在基因治疗产品的临床试验患者身上出现。FDA的解决方案颇为大胆，他们把对基因治疗产品临床试验终点的检验推迟到上市之后，是为Ⅳ期临床试验，以此换取产品上市的时间节点尽可能往前移动。

当然，FDA不敢用全球患者的生命健康冒险。一方面，必须能够有效治疗没有替代方案的严重疾病，是基因治疗产品获得临床试验特权的硬门槛。另一方面，Gottlieb指出，FDA当前的重要目标是建立实时监控系统，以便在新产品上市后，能够精准跟踪其安全问题。Gottlieb强调，“上市后临床试验，将成为推动基因治疗领域发展的关键。”

实际上，除了上市后临床试验，FDA还有医疗健康体系的各种资源可资调动，包括医保支付。以Kymriah和Yescarta为例，诺华和吉利德想要拿到CMS（美国医保与医助服务中心）的医保费用，有一个前提条件，即“患者在接受治疗的一个月内要有疗效反应”，这便是美国首创的“基于结果（outcomes-based）”的医保付费模式。而在真实世界中，有很多患者在接受三个月的治疗后仍无反应。

临床指南文件频出，FDA布下天罗地网

高门槛和强监管之外，Gottlieb和Marks在联合声明中提到的制定临床指南文件也是FDA组合拳中的重要内容。凡事制度化，是美国人喜爱的解决问题方式。

早在2018年7月，FDA就以继续推进基因疗法开发的名义发布了6大新指南，包括3种特定疾病指南和3个基因疗法制造的指南更新。

特定疾病治疗指南

血友病的人类基因治疗。目前正在开发的血友病基因治疗产品作为单次治疗，可以使患者长期生成体内缺失或异常的凝血因子，减少或消除对凝血因子替代品的需要。为了确定这些产品的正确开发途径，FDA发布了一份《治疗血友病的基因疗法产品的新指南草案》。新指南旨在提供关于临床试验设计和临床前考虑因素的建议，以支持这些基因治疗产品的开发。除其他要素外，指南草案还提供了关于替代终点的建议，供加速批准用于治疗血友病的基因治疗产品使用。

视网膜疾病的人类基因治疗。治疗视网膜疾病是基因治疗产品的另一个热门领域是。FDA发布《视网膜疾病的人类基因疗法指南》。目前，在美国进行视网膜疾病临床试验的基因治疗产品通常是玻璃体内注射或视网膜下注射。在一些情况下，基因治疗产品被封装在要植入眼内的装置中。新指南重点关注视网膜疾病基因治疗的特殊问题，提供了产品开发、临床前测试和临床试验设计相关的建议。

罕见疾病的人类基因治疗。美国国立卫生研究院报告说，总共近7000种罕见病影响了超过2500万美国人。大约80％的罕见病是由单基因缺陷引起的，大约一半的罕见病都会影响儿童，存在显著的未满足治疗需求。《罕见病的人类基因疗法指南》提供关于临床前、制造和临床试验设计的建议。该信息旨在帮助申办者设计临床开发计划，其中可能存在有限的研究人群规模潜在的可行性和安全性问题，以及与解释有效性的问题。

基因疗法制造的指南更新

《人类基因治疗研究新药申请（INDs）的化学，制造和控制（CMC）信息》，关于申办方如何提供足够的CMC信息以确保在研基因治疗产品的安全性、均一性、质量、纯度和效力的建议。该指南适用于人类基因疗法，以及含有人类基因疗法的产品与药物或装置组合使用。

《在产品制造和患者随访期间，测试逆转录病毒载体基因治疗产品具有复制能力的逆转录病毒》提供了在制造基于逆转录病毒载体的基因治疗产品期间，以及在接受基于逆转录病毒载体的基因治疗产品的患者的随访监测期间，正确测试RCR的更多建议。具体而言，指南建议确定需要测试的材料和数量。该指南还就一般测试方法提供了建议。

《人类基因治疗产品给药后的长期随访》提供有关设计长期随访（LTFU）观察性研究的建议，以便收集基因治疗产品给药后延迟不良事件的数据。由于基因疗法这样的新技术平台所固有的一些额外不确定性——包括与治疗效果持久性有关的问题，以及基因如果插入不正确，在理论上可能产生脱靶效应——因此，需要在上市后对患者进行重点的长期随访。本指南描述了产品特征、患者相关因素、临床前和临床数据，这些数据在评估长期随访的必要性时应予以考虑，指南还说明了有效的上市后跟踪的特点。

2019年2月，Gottlieb发表关于促进采用药物制造创新的新计划声明，通过认可一系列与药品质量相关的商定“自愿共识标准”，以利用监管机构，行业和学术界之间的协作努力，国家和国际公认的药品质量标准。Gottlieb指出，利益相关者和FDA工作人员将有机会提出药物质量标准，以便FDA进行潜在的认可，为行业提供药物开发和制造的其他选择。此举进一步延伸了临床指南文件的触角。

三大基因治疗爆款产品的上市细节

在文章最后，动脉新医药特意整理了Kymriah、Yescarta、Luxturna三大基因治疗爆款产品的上市细节，发现在RMAT没有得到广泛应用的时代，突破性疗法认定俨然成为基因治疗产品快速上市的标准配置。在美国，有超过800个基因治疗项目尚在等待IND批件及550余个基因治疗项目已经进入临床试验阶段，其中获得RMAT认定者寥寥。未来，争取RMAT认定或将为基因治疗产品站上风口增加一道保险。