全球首个NASH药物将于下半年申请上市！毒性问题或是最大顾虑

Intercept Pharma是一家专注于开发和商业化新型疗法治疗进展性、非病毒性肝病的生物制药公司。近日，该公司公布了obeticholic acid（奥贝胆酸，OCA）治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的关键性III期临床研究REGENERATE的积极数据。

该研究在NASH导致的第2阶段或3阶段肝纤维化患者中开展，评估了两种剂量OCA（10mg和25mg，每日一次）相对于安慰剂的疗效和安全性。主要疗效分析中，在预先计划的18个月中期分析时，与安慰剂相比，每日一次25mg剂量0CA达到了纤维化改善（≥1个阶段）并且NASH没有恶化的主要终点（p=0.0002）。但是与安慰剂组相比，25mg剂量OCA治疗组有更高比例的患者达到NASH消除且肝脏纤维化没有恶化的主要终点，但数据没有达到统计学意义。

根据该公司之前与美国FDA达成的一致意见，为了达到主要目标，该研究必须达到两个主要终点中的一个。根据这些结果，Intercept公司已计划在2019年下半年在美国和欧洲提交OCA的上市申请文件。截至目前，OCA仍然是唯一一种获FDA授予治疗伴纤维化NASH突破性药物资格（BTD）的实验性药物。来自REGENERATE研究的结果将在欧洲肝脏研究协会（EASL）2019年国际肝脏大会上公布。

Intercept公司总裁兼首席执行官Mark Pruzanski表示，“NASH是一种毁灭性疾病，在未来几年有望成为肝移植的主要原因。REGENERATE研究是在NASH引起的肝纤维化患者中开展并取得成功的首个大规模关键性III期研究。今天报告的积极顶线数据支持了我们的信念，即OCA将成为获批治疗因NASH而导肝纤维化患者的首个药物。我们对参与这项研究的患者和研究人员深表感谢。”

行业观点：毒性问题不同忽视

NASH是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。该疾病可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。截至目前，还没有获批治疗NASH的药物。在NASH领域，REGENERATE研究是2019年最热门的临床研究之一。

尽管该研究在技术上是成功的，但行业分析师认为，研究中反映出的OCA毒性问题同样不容忽视。研究数据发布后，Intercept股价在盘前交易中一度上涨27%，但开盘后仅上涨14%，这在一定程度上反映了投资者对OCA缺乏商业可行性的担忧。事实上，OCA的安全性一直困扰着Intercept公司。在之前开展的临床研究FLINT中，25mg剂量OCA被发现增加了瘙痒症和LDL-C，也正因如此，在REGENERATE研究中除了25mg剂量OCA之外，还增加了10mg剂量OCA治疗组。

此次公布的REGENERATE研究数据显示，25mg剂量OCA治疗组中，有51%患者报告了瘙痒症，并导致9%患者退出研究。其他令人担忧信号还包括肝胆事件和LDL-C的可逆增加。

目前，OCA（品牌名：Ocaliva）已获批治疗原发性胆管炎（PBC），这是一个治疗人群相对较小的适应症，并且药物标签中携带一则黑框警告。

Intercept之前表示，将在治疗NASH方面推行一种剂量滴定策略。如果获批，将采取类似于其在PBC患者研究中的方法，患者接受起始剂量5mg，并增加到10mg。然而，PBC的最高剂量仍然低于NASH的有效剂量。不过，Intercept公司似乎有信心控制瘙痒副作用。该公司首席执行官Mark Pruzanski今天在一次电话会议上表示，“OCA的瘙痒副作用是剂量依赖性的，我们在PBC中有明确的证据表明滴定法有助于改善瘙痒。我们相信已经为25mg剂量OCA的申请找到了正确的方法。”

参考资料：

1、Intercept Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 REGENERATE Study of Obeticholic Acid in Patients with Liver Fibrosis Due to NASH

2、Intercept's Nash hopes rest on Ocaliva's borderline hit